Алексан р-р д/ин. и инф. 100 мг фл. 5 мл №1

діюча речовина: cytarabine;

1 мл розчину містить 20 мг цитарабіну;

допоміжні речовини: натрію лактату розчин, натрію хлорид, кислота молочна, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ

L01B C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Активним інгредієнтом препарату Алексан® є цитарабін – цитотоксична сполука класу антиметаболітів, підгрупи антагоністів піримідину. Антинеопластична дія цитарабіну є фазоспецифічною і виявляється лише під час S-фази клітинного циклу. На внутрішньоклітинному рівні цитарабін трансформується в активний метаболіт цитарабін-5'-трифосфат (ара-ЦТФ), механізм дії якого не повністю вивчений. Ймовірно, цитотоксичний ефект ара-ЦТФ пов'язаний, в першу чергу, з інгібуванням ДНК полімерази, хоча певною мірою він може також пояснюватися інкорпорацією цитарабіну в молекули ДНК і РНК. Було показано, що цитарабін чинить цитотоксичну дію на широкий спектр проліферуючих культур клітин ссавців.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Цитарабін швидко метаболізується і при пероральному застосуванні неефективний. У шлунково-кишковому тракті абсорбується менше 20% прийнятої перорально дози.

При безперервному внутрішньовенному введенні досягається практично постійна концентрація цитарабіну в плазмі крові.

Після підшкірного або внутрішньом'язового введення максимальна концентрація цитарабіну в плазмі крові досягається приблизно через 20-60 хвилин, однак вона значно нижча за показники при внутрішньовенному введенні.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність концентрацій цитарабіну в плазмі крові після введення однакових доз. Деякі дослідження свідчать про те, що ці варіації можуть бути прогностичним фактором ефективності терапії – при високих концентраціях в сироватці крові вища ймовірність досягнення гематологічної ремісії.

Розподіл

Об'єм розподілу цитарабіну становить 0,7 л/кг. Для профілактики і лікування нейролейкозу цитарабін слід застосовувати інтратекально, оскільки при внутрішньовенному введенні він проникає через гематоенцефалічний бар'єр в обмеженій кількості. Після інтратекального введення цитарабін виявляється в плазмі крові у дуже низьких концентраціях.

Метаболізм

Цитарабін швидко трансформується за участю дезоксицитидинкінази та інших нуклеотидаз у свою активну форму (цитарабін-5'-трифосфат) шляхом фосфорилювання в лейкозних бластних клітинах і здоровому кістковому мозку. Під час подальшої метаболічної трансформації за участю цитидиндезамінази утворюється неактивний метаболіт урациларабінозид (1-β-D-арабінофураносилурацил). Це відбувається переважно у печінці та меншою мірою в інших тканинах і крові.

Вважається, що співвідношення рівнів дезоксицитидинкінази і цитидиндезамінази є важливим чинником, від якого залежить чутливість або резистентність клітин до цитарабіну.

Зв'язування з білками

Незначна кількість цитарабіну (13,3 %) зв'язується з білками плазми крові при концентраціях у межах від 0,005 до 1 мг/л. Ступінь зв'язування не залежить від концентрації у зазначеному діапазоні.

Екскреція

Процес елімінації цитарабіну з плазми крові після швидкої внутрішньовенної інфузії має двофазний характер. Період напіввиведення в початковій фазі розподілу становить приблизно 10 хвилин, а у другій фазі виведення – 1-3 години.

Приблизно 80 % дози цитарабіну екскретується із сечею протягом 24 годин, 90 % – у вигляді неактивного метаболіту і 10 % – у вигляді незміненої вихідної сполуки.

Унаслідок низької активності цитидиндезамінази в цереброспінальній рідині період напіввиведення цитарабіну з тканин центральної нервової системи становить 3-3,5 години.

Досягнення та підтримання ремісії при гострих нелімфобластних лейкозах у дорослих та дітей. Лікування інших видів лейкозів, таких як гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз (бластний криз).

Профілактика чи лікування лейкозного менінгіту інтратекально у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими препаратами (метотрексат, гідрокортизон).

Алексан® можна застосовувати у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами; кращі результати зазвичай досягаються при комплексному лікуванні. Ремісії, індуковані препаратом Алексан®, є короткотривалими без подальшої підтримуючої терапії.

Терапія лейкозу з високим ризиком ускладнень, рефрактерного лейкозу та рецидиву гострого лейкозу незалежно від супутнього застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів високими дозами препарату.

У складі комбінованої терапії (LSA2L2) для лікування неходжкінських лімфом у дітей.

Препарати, діючою речовиною яких є цитарабін, експериментально застосовувалися для лікування різних видів новоутворень. Загалом у невеликої кількості пацієнтів із солідними пухлинами була позитивна відповідь на лікування.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
• Медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку (за умов оцінки ризику та очікуваної користі).
• У період вагітності препарат слід вводити лише після оцінки ризиків та очікуваної користі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Під час годування груддю прийом препарату слід припинити (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

Для інтратекального застосування препарат необхідно розводити лише 0,9% розчином натрію хлориду, що не містить консервантів.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Цитарабін має тератогенний та мутагенний ефект на організм людини. Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів цитарабіну на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру, уражену ділянку слід негайно промити великою кількістю води, а потім водою з милом або розчином бікарбонату натрію та звернутися до лікаря. При попаданні розчинів цитарабіну в очі їх слід негайно промити водою і звернутися за допомогою до лікаря-офтальмолога.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Персонал, що працює з цитарабіном, повинен носити захисний одяг (окуляри, медичні халати та одноразові рукавички й маски). Для розведення розчину має бути відведено спеціальну ділянку (бажано з ламінарним повітряним потоком). Робоча поверхня має бути захищена поглинаючим папером із пластмасовою основою одноразового використання.

Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, потрібно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Випадково пролитий або розбризканий препарат може бути інактивований 5 % розчином натрію гіпохлориту або іншим буферним розчином з рН 7-8 (наприклад фосфатно-буферним розчином). Всі матеріали, які використовувалися при прибиранні, слід знищувати так само, як це було зазначено вище.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При комбінованій терапії цитарабіном та іншими онколітичними лікарськими засобами, мієлосупресивними препаратами, а також променевою терапією може посилитися цитотоксична та імуносупресивна дія зазначених препаратів. У таких випадках може бути необхідною корекція доз.

5-фторцитозин не слід одночасно застосовувати з цитарабіном, оскільки в таких випадках зникає терапевтична ефективність 5-фторцитозину.

В період лікування цитарабіном необхідно контролювати рівні дигоксину в плазмі крові, оскільки навіть одноразове введення цитарабіну може змінити рівноважну концентрацію дигоксину в плазмі. Проте цитарабін не впливає на концентрацію дигітоксину в плазмі крові, тому слід розглянути доцільність заміни дигоксину на дигітоксин у період лікування цитарабіном.

Дигоксин: у пацієнтів, які одержували бета-ацетилдигоксин та хіміотерапію, що включала циклофосфамід, вінкристин та преднізон, спостерігалося оборотне зниження рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові та ниркової екскреції глікозиду незалежно від прийому цитарабіну або прокарбазіну. Змін у рівноважній концентрації дигітоксину не виявлено. Тому слід контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові пацієнтів, яким застосовують подібні режими комбінованої хіміотерапії. Призначення дигітоксину таким пацієнтам може розглядатися як альтернативне лікування.

Гентаміцин: in vitro дослідження взаємодії між гентаміцином і цитарабіном виявили існування антагонізму стосовно чутливих штамів K. pneumoniae. Це дослідження дає можливість передбачити, що у хворих, які приймають цитарабін і гентаміцин для лікування інфекцій, спричинених K. Pneumoniae, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії. При застосуванні цитарабіну в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами їхня токсична дія посилюється, особливо на систему кровотворення.

При комбінованому застосуванні флуцитозину і цитарабіну ефективність лікування флуцитозином знижується.

Метотрексат: Внутрішньовенне введення цитарабіну у комбінації з інтратекальним введенням метотрексату може збільшити ризик серйозних неврологічних побічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома і інсульт-подібні епізоди.

Застосування живих вакцин у пацієнтів зі зниженою імунною реакцією внаслідок дії хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі цитарабіну, може призводити до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Під час терапії цитарабіном не можна проводити вакцинацію живими вакцинами. Дозволяється застосування інактивованих вакцин, проте їх ефективність може знижуватись.

Особливості застосування

Перед початком лікування препаратом Алексан® необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням основних гематологічних показників.

Основним токсичним ефектом цитарабіну є потужна супресія функції кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.

Перед призначенням препарату цитарабіну необхідно порівняти потенційну користь для хворого та ризик розвитку токсичних явищ.

З обережністю слід розпочинати терапію у хворих з попереднім медикаментозним пригніченням функції кісткового мозку. Необхідно забезпечити умови й обладнання для лікування потенційно небезпечних для життя ускладнень, що виникають внаслідок пригнічення функції кісткового мозку (інфекції в результаті гранулоцитопенії та порушення інших механізмів захисту організму, а також кровоточивість внаслідок тромбоцитопенії). На початку лікування необхідно щоденно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

Якщо пригнічення кісткового мозку під дією препарату призвело до зниження кількості тромбоцитів до 50 000/мм3 або зниження кількості поліморфноядерних гранулоцитів до 1 000/мм3 і нижче, терапію слід призупинити або змінити. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися і після припинення прийому препарату протягом 5-7 днів, досягаючи мінімального рівня на 12-24 день після відміни терапії. Якщо зберігаються показання, терапію можна поновити при чітких ознаках відновлення функції кісткового мозку (виходячи з результатів послідовних досліджень функції кісткового мозку). Пацієнти, які не застосовують препарат до досягнення нормальних показників формених елементів у периферичній крові, можуть бути вилучені з контролю.

Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після високодозного лікування цитарабіном є більш імовірними для пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою чи печінковою недостатністю слід з обережністю приймати препарат, можливо, у менших дозах.

Під час лікування цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції. Повідомлялося про анафілактичну реакцію, що виникла одразу після внутрішньовенного введення препарату та призвела до порушення кровообігу та дихання, що вимагало реанімації.

Лікування гострого лейкозу потрібно здійснювати під контролем досвідченого лікаря-онколога в умовах стаціонару, оскільки такі хворі потребують ретельного нагляду і регулярного контролю функції печінки, нирок та основних гематологічних показників.

Рекомендується регулярно визначати рівні сечової кислоти у крові та за необхідності призначати підтримуючу терапію (наприклад застосування рекомбінантної урат-оксидази, алопуринолу, збільшення кількості вживаної рідини), оскільки внаслідок лізису неопластичних клітин може розвинутися гіперурикемія. При лікуванні пацієнтів з великою кількістю бластних клітин або великими пухлинними масами (при неходжкінських лімфомах) необхідна профілактика гіперурикемії.

Швидкі внутрішньовенні інфузії препарату переносяться краще, ніж повільні інфузії. При швидкому внутрішньовенному введенні препарату у пацієнтів часто з’являється нудота та може спостерігатись блювання протягом декількох годин після ін’єкції. Введення препарату шляхом інфузій дає змогу дещо полегшити згадані прояви.

Алексан® не слід призначати пацієнтам з гострими і серйозними інфекціями.

Окрім очікуваних небажаних ефектів з боку системи кровотворення, цитарабін може спричиняти серйозні, інколи загрозливі для життя побічні ефекти з боку центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту і легенів.

У процесі високодозової терапії цитарабіном необхідно регулярно досліджувати функцію центральної нервової системи і легенів. На тлі високодозового режиму терапії цитарабіном повідомлялося про виникнення тяжких токсичних реакцій, інколи з летальним наслідком, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легенів (що відрізняються від тих, що виникають під час прийому стандартних доз препарату). До таких реакцій належать: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; у більшості випадків оборотні порушення функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і кома, судоми; виразки кишково-шлункового тракту з тяжким перебігом, в тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів, ушкодження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечнику та некротичний коліт. У двох дорослих пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після консолідації високими дозами цитарабіну, даунорубіцину та аспарагінази. Пацієнтів, яким застосовують лікування високими дозами цитарабіну необхідно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може бути потрібним коригування режиму дозування з метою уникнення необоротних неврологічних порушень.

У дітей з гострим мієлолейкозом після інтратекального та внутрішньовенного застосування цитарабіну в звичайних дозах у комбінації з іншими препаратами відмічався відстрочений прогресивний висхідний параліч, що призводив до летального наслідку.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій

Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких послаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можливе введення інактивованих або убитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитичні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із застосуванням цитарабіну як монотерапії або в комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.

Синдром лізису пухлини

Як й інші цитотоксичні засоби, цитарабін може спричинити гіперурикемію внаслідок швидкого руйнування неопластичних клітин. Тому протягом лікування слід регулярно перевіряти рівень сечової кислоти в крові та, за необхідності, призначати підтримуючу терапію (наприклад, застосування рекомбінантної урат-оксидази, аллопуринолу, збільшення кількості вживаної рідини).

У пацієнтів, яким застосовували лікування цитарабіном у комбінації з іншими препаратами, спостерігався гострий панкреатит.

Були зафіксовані випадки кардіоміопатії з подальшим летальним наслідком після експериментального введення цитарабіну у високих дозах у комбінації з циклофосфамідом при підготовці до трансплантації кісткового мозку.

Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується проводити постійний моніторинг кісткового мозку, тому що пригнічення його діяльності може спричинити тяжкі, інколи летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та інші порушення імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії). Після повторного внутрішньовенного застосування препарату протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо вводити препарат шляхом інфузії. Повідомлялося про болючість у ділянці живота (перитоніт) та гваяк-позитивний коліт із супутніми нейтропенією та тромбоцитопенією у пацієнтів, що отримували терапію стандартними дозами цитарабіну в комбінації з іншими препаратами. У таких хворих спостерігалась клінічна відповідь на неоперативне лікування.

Необхідно регулярно промивати очі для запобігання офтальмологічним ускладненням.

У разі розвитку тяжких реакцій з боку шлунково-кишкового тракту призначають підтримуюче лікування.

Пацієнти з наявними до початку терапії цитарабіном виразками шлунково-кишкового тракту повинні перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак кровотечі.

Неврологічні порушення

Випадки важких неврологічних побічних реакцій, які варіювалися від головного болю до паралічу, коми та інсульт-подібних епізодів, спостерігалися в основному у підлітків, які отримували комбіновану терапію цитарабіном з метотрексатом, що вводився інтратекально.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 4 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C і протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25°C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю і умовами його зберігання повинен стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C або 12 годин при температурі не вище 25°C, якщо тільки розчин не готувався у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Лікування препаратом Алексан® потрібно здійснювати під наглядом досвідченого лікаря-онколога або гематолога в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним забезпеченням.

Алексан® можна застосовувати як монотерапію, але частіше його призначають у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами.

Застосування розчинників із вмістом консервантів, зокрема для інтратекального введення або при високодозовій терапії, заборонено.

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

При введенні шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії пацієнти можуть переносити вищі дози цитарабіну, ніж при введенні шляхом повільної інфузії. Це явище пов’язане зі швидкою інактивацією і короткою експозицією високих концентрацій цитарабіну після швидкого внутрішньовенного введення препарату. При обох способах застосування нормальні і неопластичні клітини реагують на терапію подібним чином і дотепер не було продемонстровано явної клінічної переваги швидкої або повільної внутрішньовенної інфузії.

Дози і схеми лікування обирають з урахуванням діагнозу і стану хворого.

Алексан® можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін’єкції, а також підшкірно та інтратекально. Стандартна доза для підшкірного застосування становить 20-100 мг/м2 поверхні тіла залежно від показань та режиму дозування.

Індукція ремісії при лейкозі

Тривале застосування

Рекомендована доза для болюсної ін’єкції становить 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Кількісний аналіз крові слід проводити щоденно. За відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності дозу можна збільшити до 4 мг/кг маси тіла на добу. Застосування такої дози можна продовжувати до появи терапевтичної відповіді або ознак токсичності. За умов застосування вищенаведеної дози токсичні симптоми спостерігаються майже в усіх пацієнтів.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг маси тіла на добу можна вводити шляхом інфузії протягом не більше 24 годин. У більшості пацієнтів задовільний результат спостерігається вже після першої години інфузії. Через 10 днів дозу можна збільшити максимум до 2 мг/кг маси тіла на добу та застосовувати до появи ознак токсичності або до досягнення ремісії.

Переривчаста терапія

Цитарабін вводять внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль у дозах 3-5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування повторюють після перерви, що триває від 2 до 9 днів. Такий режим лікування слід продовжувати до появи ознак токсичності або досягнення ремісії.

Появу ознак відновлення кісткового мозку можна очікувати через 7-64 дні (у середньому 28 днів). Стандартну дозу можна поступово збільшити, якщо немає ознак токсичності чи спостерігається ремісія за умов стандартного режиму дозування.

Найчастіше препарат вводять шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії або швидких внутрішньовенних інфузій.

Тривалість і частота курсів лікування визначаються з урахуванням клінічного стану і показників функції кісткового мозку.

Підтримуюче дозування

Ремісію, що була досягнута із застосуванням цитарабіну та/або інших препаратів, можна підтримувати, застосовуючи 1-2 внутрішньовенних або підшкірних введення препарату Алексан® на тиждень у дозі 1 мг/кг маси тіла.

Терапія неходжкінських лімфом

Лікування дорослих. Застосовують різні схеми поліхіміотерапії.

Лікування дітей. Застосовують різні схеми лікування неходжкінської лімфоми у дітей, залежно від стадії захворювання і гістологічного типу пухлини (зокрема терапію за протоколом BFM). Детальну інформацію з цього приводу наведено у відповідній медичній літературі.

Терапія високими дозами

При високодозовій терапії Алексан® зазвичай вводять у дозі 2-3 г/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 1-3 години з інтервалами 12 годин протягом 4-6 днів.

Інтратекальне застосування

Застосування препарату Алексан® у вигляді монотерапії шляхом інтратекального введення чи в комбінації з метотрексатом (15мг/м2) та гідрокортизоном (15мг/м2) залежить від конкретного випадку (фокальне ураження центральної нервової системи при лейкозі може не відповідати на інтратекальне лікування препаратом Алексан®, тому застосування променевої терапії є більш доцільним).

Застосовують різні схеми інтратекального лікування цитарабіном. Зазвичай препарат вводять у дозах від 5 до 75 мг/м2 поверхні тіла, найчастіше в дозі 30 мг/м2 поверхні тіла один раз на 4 дні доки показники спинномозкової рідини не досягнуть нормальних значень (з наступним додатковим лікуванням). Дозування залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики, а також ефективності попередньої терапії.

Якщо потрібен розведений розчин для інтратекального застосування, препарат розводять лише 0,9 % розчином натрію хлориду, що не містить консервантів.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю.

Пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок препарат застосовують з обережністю, можливо в знижених дозах. Токсичні реакції з боку ЦНС після високодозного лікування цитарабіном є більш імовірними у пацієнтів із нирковою та/або печінковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку гірше переносять токсичні побічні ефекти, тому слід посилити контроль за станом пацієнтів літнього віку через можливий розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. За необхідності слід призначити підтримуюче лікування. У пацієнтів віком понад 60 років високодозову терапію можна застосовувати тільки після проведення ретельної оцінки співвідношення користь-ризик.

Немає чітких даних щодо безпеки застосування препарату дітям. Схеми дозування для дітей аналогічні до схем лікування дорослих. Повідомляли про виникнення відстроченого прогресуючого висхідного паралічу, що призводив до летального наслідку, у дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом після інтратекального та внутрішньовенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.

Діти

Препарат застосовують у педіатричній практиці.

Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000) і невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

Побічні ефекти при лікуванні цитарабіном є дозозалежними. Найчастіше спостерігаються пригнічення системи кровотворення та небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Очікувані побічні реакції

Порушення з боку органів кровоносної та лімфатичної системи

Оскільки цитарабін має токсичний вплив на кістковий мозок, можливі клітинні зміни кісткового мозку та периферичної крові. При застосуванні препарату можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, мегалобластозу, а також зниження кількості ретикулоцитів. Тяжкість цих реакцій залежить від дози і режиму прийому.

Інфекції та інвазії

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитичні або сапрофітні інфекційні ураження будь-якої локалізації можуть пов’язуватись із застосуванням цитарабіну як монотерапії чи в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами в імуносупресивних дозах, що негативно впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Такі інфекції можуть бути слабко виражені, проте можуть набувати тяжкого перебігу, іноді з летальним наслідком.

Синдром цитарабіну

Він характеризується гарячкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон’юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6-12 годин після застосування препарату. Доведено ефективність кортикостероїдів для лікування та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти лікування препаратом.

Стандартний режим дозування

При лікуванні за допомогою стандартних схем дозування цитарабіну у комбінації з іншими препаратами пацієнти повідомляли про біль у животі (перитоніт) та коліт із позитивною реакцією на приховану кров із супутніми нейтропенією та тромбоцитопенією. Пацієнти реагували на консервативне медикаментозне лікування.

У дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом повідомляли про відстрочений прогресуючий висхідний параліч, що призводив до летальних наслідків, після інтратекального та внутрішньовенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: сепсис, пневмонія, інфекція

Невідомо: утворення целюліту в місці ін'єкції, абсцес печінки

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: лентиго.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: пригнічення функції кісткового мозку, анемія, мегалобластоз, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, ретикулоцитопенія, кровотечі.

З боку імунної системи

Алергічний набряк, анафілаксія (був відмічений один випадок розвитку кардіопульмонального шоку відразу ж після внутрішньовенного введення цитарабіну, що вимагало застосування реанімаційних заходів).

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: анорексія, гіперурикемія

З боку серцевої системи

Нечасто: перикардит.

Дуже рідко: аритмія.

З боку нервової системи

Невідомо: нейротоксичність, неврит, запаморочення, головний біль.

При лікуванні високими дозами – дисфункція головного мозку і мозочка з такими проявами, як сплутаність свідомості, дизартрія, ністагм, судомні напади (при інтратекальному введенні), периферична нейропатія, нейротоксичність.

Також спостерігалася параплегія (при інтратекальному введенні). Іноді виникають некротизуюча лейкоенцефалопатія, квадриплегія (при інтратекальному введенні).

Ймовірність нейротоксичних ефектів вища при:

• інтратекальній терапії цитарабіном;
• інтратекальному застосуванні цитарабіну у поєднанні з іншими нейротоксичними методами лікування (променевою терапією, високодозовою або інтратекальною терапією метотрексатом);
• інтратекальному застосуванні цитарабіну через короткі інтервали часу або у дозах понад 30 мг/м2поверхні тіла.

З боку органів зору

Часто: оборотний геморагічний кон’юнктивіт (з такими проявами, як фотофобія, печія або біль в очах, порушення зору, виражена сльозотеча; може супроводжуватись висипом), кератит.

Для профілактики розвитку геморагічного кон’юнктивіту рекомендується місцеве застосування глюкокортикостероїдів. Можлива сліпота (після інтратекального застосування цитарабіну).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто: пневмонія, задишка, інтерстиціальний пневмоніт, раптовий респіраторний дистрес-синдром, який прогресує до набряку легенів, біль у горлі.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: Запалення або утворення виразок у ротовій порожнині та анусі, запалення слизових оболонок, утворення виразок у стравоході, стоматит, анорексія, дисфагія, абдомінальний біль, нудота, блювання, діарея.

Нечасто: езофагіт, кістозний пневматоз кишечнику, некротизуючий коліт, перфорація шлунково-кишкового тракту, нудота, блювання після інтратекального застосування, перитоніт.

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто: Ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: Еритема, бульозний дерматит, кропив’янка, васкуліт, алопеція (оборотні).

Нечасто: пігментація шкіри, панікуліт у місці ін’єкції, виразки на шкірі, свербіж, печіння і біль у долонях і підошвах.

Дуже рідко: нейтрофільний екзокринний гідраденіт.

З боку скелетно-м’язової системи та м’яких тканин

нечасто: міалгія, артралгія, інколи рабдоміоліз.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Часто: біль у грудях, гарячка, тромбофлебіт в місці ін’єкції, гіперурикемія.

Може виникнути пропасниця після інтратекального застосування.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (оборотне), печінкова дисфункція.

Невідомо: жовтяниця.

Інтратекальне введення

Інтратекальне введення цитарабіну може призвести до системної токсичності, тому показаний ретельний нагляд за системою кровотворення. Може бути потрібне коригування антилейкозної терапії. Значно виражена токсичність виникає рідко. До побічних реакцій, що найчастіше виникають при інтратекальному введенні, належать нудота, блювання та гарячка. Ці реакції виражені слабко та зникають самі по собі. Повідомлялося про розвиток параплегії. Повідомлялося про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії з судомами або без них; у деяких випадках пацієнтам вводили інтратекально метотрексат і гідрокортизон, а також застосовували опромінення ЦНС. Повідомлялося про ізольовану нейротоксичну дію. Двоє пацієнтів у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення ЦНС та інтратекального введення цитарабіну, втратили зір. При одночасному застосуванні цитарабіну інтратекально та внутрішньовенно протягом декількох днів існує ризик виникнення токсичних реакцій з боку спинного мозку, проте при лікуванні серйозних захворювань, що небезпечні для життя, лікар на свій розсуд призначає подальше інтратекальне та внутрішньовенне застосування препарату.

Побічні реакції при застосуванні високих доз цитарабіну, відмінні від тих, що зустрічаються на тлі терапії звичайними дозами

При використанні схем із застосуванням високих доз: сепсис, інтерстиціальний пульмоніт; порушення концентрації, дизартрія, атаксія, тремор, ністагм, головний біль, сплутаність свідомості, запаморочення, кома.

Гематологічна токсичність:

Проявом гематологічної токсичності є значна панцитопенія, що може тривати 15-25 днів, разом з аплазією кісткового мозку більш тяжкого ступеня, ніж при застосуванні звичайних доз.

З боку шлунково-кишкової системи

На додаток до звичайних симптомів, при застосуванні високих доз цитарабіну можуть розвиватись більш серйозні реакції. Повідомлялося про випадки прориву кишечнику або некрозу з непрохідністю та перитоніту.

Після високодозової терапії спостерігались абсцеси печінки, пошкодження печінки з гіпербілірубінемією, синдром Бадда-Кіарі (тромбоз печінкових вен) та панкреатит.

Розлади нервової системи: кома або порушення функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і судоми; периферичні моторні та сенсорні нейропатії.

Прояви побічних реакцій у людей похилого віку (> 55 років) можуть бути більш інтенсивними.

Розлади зору: токсична дія на рогівку, геморагічний кон’юнктивіт. Ці реакції можна попередити або зменшити застосовуючи кортикостероїдні очні краплі.

Розлади серцевої діяльності: кардіоміопатія з летальним наслідком.

Інші. Після терапії цитарабіном відмічались кардіоміопатія та рабдоміоліз. Повідомлялось про один випадок анафілаксії, наслідком якої стала зупинка серця і яка потребувала застосування заходів реанімації. Така реакція виникла одразу після внутрішньовенного введення цитарабіну.

Можливі аменорея і азооспермія.

Повідомлялося, що після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну з приводу рецидивів лейкозу спостерігався респіраторний дистрес-синдром, який швидко прогресував до набряку легенів і кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом. Зафіксовано летальний випадок.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: шкірний висип із подальшою десквамацією, алопеція.

У деяких пацієнтів у місці ін’єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, деякі пацієнти повідомляли про виникнення болю та запалення в місцях підшкірних ін’єкцій. Проте в більшості випадків препарат переноситься добре.

У поодиноких випадках повідомлялося про висип на шкірі, що призводив до десквамації. Повна алопеція є більш поширеною реакцією на високодозну терапію, ніж на стандартну програму лікування.

При передозуванні цитарабіну можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку, наслідком чого можуть бути масивні кровотечі, розвиток інфекцій, що загрожують життю, а також нейротоксичні ураження. Застосування 12 внутрішньовенних інфузій тривалістю 1 година кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м2спричинює необоротні й летальні токсичні ураження центральної нервової системи.

У разі передозування препарат відміняють і вживають відповідних підтримуючих заходів (переливання цільної крові або тромбоцитарної маси, антибіотикотерапія).

При випадковому тяжкому передозуванні під час інтратекального введення препарату необхідно забезпечити дренаж СМР з обмінним введенням ізотонічного розчину натрію хлориду.

Цитарабін виводиться шляхом гемодіалізу. Проте відомостей щодо ефективності цього методу при передозуванні немає.

Оскільки специфічного антидоту цитарабіну не існує, слід бути дуже уважним при введенні кожної дози цитарабіну.

Порушення фертильної функції

Через потенційно можливий розвиток відхилень під час терапії цитотоксичними препаратами, особливо протягом першого триместру, для пацієнток, які вагітні чи можуть завагітніти під час прийому цитарабіну, необхідно виконати оцінку потенційного ризику для плода і доцільності збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочинають протягом другого або третього триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували лікували цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом шести місяців після закінчення терапії цитарабіном.

У пацієнтів, які проходять терапію цитарабіном, особливо в комбінації з алкілуючими агентами, можливе пригнічення функції статевих залоз і, як наслідок, аменорея або азооспермія. Оскільки лікування цитарабіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, необхідно потурбуватися про кріоконсервацію їх сперми до початку терапії.

Вагітність

Дослідження щодо застосування препарату вагітним жінам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей препарат слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у разі, коли потенційна користь для матері більша за потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендується запобігати виникненню вагітності, тобто застосовувати відповідні засоби контрацепції.

У жінок, які застосовували цитарабін під час вагітності (як монотерапію чи у комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу препарату, і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту. Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном, яку застосовували жінці протягом першого триместру вагітності. Зазначені патології включають дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок та деформацію кінцівок і вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищенні рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду в дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі з цих дітей були недоношеними.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується препарат у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко, та через потенційний ризик розвитку побічних реакцій, спричинених цитарабіном, необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення прийому лікарського засобу, беручи до уваги користь від застосування препарату для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Цитарабін не впливає на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Під час лікування цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота (див. розділ «Побічні реакції»). У такому випадку керувати транспортними засобами або іншими механізмами не рекомендується.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2 роки.

Несумісність

Розчин для інфузій готують шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Алексан® не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Була виявлена фізична несумісність цитарабіну з гепарином, інсуліном, метотрексатом, 5?фторурацилом, нафциліном, оксациліном, бензилпеніциліном і метилпреднізолону натрію сукцинатом.

Упаковка

По 5 мл (100 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з каучуку з фторполімерним покриттям і обтискним алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Алексан р-р д/ин. и инф. 100 мг фл. 5 мл №1

Производитель: Эбеве Фарма Г.м.б.Х. НФГ. КГ, Австрия

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Регистрация: UA/1150/01/01

МНН: Cytarabine

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01B) Антиметаболиты

(L01BC) Аналоги пиримидина

(L01BC01) Цитарабин