Бортезомиб Сандоз пор. д/р-ра д/ин. 3,5 мг фл. №1

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби.

Код АТХ L01X X32.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регулюванні обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Інгібування протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад множинних реакцій всередині клітини, які призводять до апоптозу ракових клітин. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж ензимів. Кінетика інгібування протеасоми оцінювалася in vitro, та виявилося, що бортезоміб дисоціює протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, демонструє, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Препарат впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів генезису пухлин, включаючи ріст та виживання клітин, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Під час експериментів було виявлено, що бортезоміб є цитотоксичним для різних типів ракових клітин і що ракові клітини є більш чутливими до проапоптичного ефекту інгібування протеасоми, ніж нормальні клітини. Бортезоміб спричиняє скорочення росту пухлини in vivo у багатьох доклінічних моделей пухлин, включаючи множинну мієлому. Дані досліджень in vitro, ex vivo та тваринних моделей, які зазнавали дії бортезомібу, дають можливість припускати, що цей препарат збільшує диференціацію та активність остеобластів та інгібує функцію остеобластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів, хворих на множинну мієлому, які мали остеолітичне захворювання на розвиненій стадії та отримували лікування бортезомібом.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного болюсного введення дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 11 пацієнтам, хворим на множинну мієлому, які мали показники кліренсу креатиніну вище за 50 мл/хв, середня максимальна концентрація в плазмі після введення першої дози бортезомібу становила 57 та 112 нг/мл відповідно. Після введення наступних доз середня максимальна концентрація в плазмі перебувала в діапазоні від 67 до 106 нг/мл для дози 1 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUCiast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Сmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUCiast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18 – 122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу перебував у діапазоні від 1659 л до 3294 л після одноразового та багаторазового введення дози 1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 хворим на множинну мієлому. Це говорить про те, що бортезоміб розмоділяється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому застосуванні перебуває в діапазоні від 40 до 193 годин. Бортезоміб швидше виводиться після першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих.

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі протягом першого циклу лікування за участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Порівняно з показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки, при їх порушенні легкого ступеня значення AUC не змінюється. Втім, значення AUC зростає приблизно на 60 % у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL≥60 мл/хв/1,7Зм2, n=12), легкі порушення (CrCL= 40-59 мл/хв/1,7Зм2, n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,7Зм2, n=9) та тяжкий (CrCL<20 мл/хв/1,7Зм2, n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівняно в усіх групах.

• Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії);
• лікування прогресуючої множинної мієломи, як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії);
• лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія);
• лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

• Гіперчутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої допоміжної речовини;
• гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання;
• у разі застосування Бортезомібу Сандоз® у комбінації з іншими лікарськими засобами, див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки

Бортезоміб Сандоз® – це цитотоксичний препарат. Отже, слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Необхідно забезпечити стерильні умови при роботі, оскільки даний лікарський засіб не містить консервантів. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою.

Відзначалися летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Бортезоміб Сандоз®. Лікарський засіб слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Внутрішньовенне введення.

Перед застосуванням вміст кожного флакона розчиняють у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини; 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин повинен бути прозорий та безбарвний з рН 4-7. Розчин перевіряють візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовують.

Підшкірне введення

Перед застосуванням вміст кожного флакона розчиняють у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини; 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин повинен бути прозорий та безбарвний з рН розчину 4-7. Розчин перевіряють візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовують.

Процедура належної утилізації.

Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 (CYP), а саме ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4. З огляду на незначний внесок CYP2D6 у метаболізм бортезомібу, у осіб з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Результати дослідження взаємодії, отримані від 12 пацієнтів, щодо ефекту кетоконазолу, сильнодіючого інгібітору ізоферменту CYРЗА4, свідчать про зростання середнього значення AUC на 35 % (при 90 % ДІ: 1,032 – 1,772). Таким чином, пацієнти при отриманні бортезомібу в комбінації із сильнодіючими інгібіторами ізоферменту CYРЗА4 (такими як кетоконазол, ритонавір) потребують ретельного моніторингу.

За результатами дослідження лікарської взаємодії щодо впливу омепразолу, сильнодіючого інгібітору ізоферменту CYP2С19, не виявлено вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики бортезомібу; висновок ґрунтується на даних отриманих від 17 пацієнтів.

Результати дослідження лікарської взаємодії щодо впливу рифампіцину, сильнодіючого активатора ізоферменту CYРЗА4, свідчать про зниження середнього значення AUC на 45 % (дані 6 пацієнтів). Таким чином, одночасне застосування бортезомібу із сильнодіючими активаторами ізоферменту CYРЗА4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та препарати звіробою) не рекомендовано, оскільки можливе зниження ефективності.

За результатами того ж дослідження лікарської взаємодії щодо впливу дексаметазону, слабкішого активатора ізоферменту CYРЗА4, не визначено вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики бортезомібу, висновок ґрунтується на даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження лікарської взаємодії мелфалану-преднізолону та препарату Бортезоміб Сандоз® показало 17 % зростання середнього значення AUC бортезомібу у 21 пацієнта. Така зміна не вважається клінічно значущою.

При проведенні досліджень випадки гіпоглікемії та гіперглікемії спостерігались у пацієнтів, які страждають на діабет та отримують гіпоглікемічні засоби. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, при проведенні терапії із застосуванням препарату Бортезоміб Сандоз®потребують ретельного моніторингу рівня глюкози в крові та належного коригування дози антидіабетичних засобів.

Особливості застосування

Лікування препаратом Бортезоміб Сандоз® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Повідомлялося про летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Бортезоміб Сандоз®. Лікарський засіб слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Якщо Бортезоміб Сандоз® застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Шлунково-кишкові ускладнення. Гастроінтестинальна токсичність, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор, є дуже поширеною в разі лікування бортезомібом. Повідомлялося про рідкі випадки кишкової непрохідності. Таким чином, пацієнтам, в яких спостерігається запор, мають перебувати під медичним наглядом

Гематологічні ускладнення. Лікування бортезомібом часто пов’язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найпоширенішим видом гематологічної токсичності є транзиторна тромбоцитопенія. Рівень тромбоцитів був найнижчим на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Ознак кумулятивної тромбоцитопенії не було. У середньому найнижча кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % – у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідних показниках < 75 000/мкл 90 % з 21 пацієнта мали рівень ≤ 25 000/мкл під час дослідження, включаючи 14 % < 10 000/мкл; навпаки, серед тих, у кого вихідні показники становили > 75 000/мкл, тільки 14% з 309 пацієнтів мали рівень ≤ 25000/мкл під час дослідження.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія > 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси у порівнянні з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому перед кожною дозою бортезомібу необхідно проводити моніторинг кількості тромбоцитів. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Під час терапії препаратом Бортезоміб Сандоз® необхідно проводити повний аналіз крові з розрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-СНОР. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У ході III фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R- СНОР.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих нейрологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібом слід відмінити.

Периферична нейропатія.  Лікування із застосуванням бортезомібу часто пов’язане з периферичною нейропатією, яка переважно є сенсорною. Однак повідомлялося про випадки важкої моторної нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Кількість випадків периферичної нейропатії збільшується на ранньому етапі лікування, а пік спостерігався протягом 5-го циклу.

Рекомендовано проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпоестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, нейропатичний біль або слабкість.

В ході III фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії II ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія III ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

Пацієнти, в яких виникає або погіршується периферична нейропатія, повинні проходити неврологічне обстеження, та їм може бути потрібне коригування дози або зміна шляху введення на підшкірний.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії може спостерігатися сприяння автономної нейропатії деяким небажаним реакціям, таким як постуральна гіпотензія та тяжкий запор із непрохідністю кишечнику. Інформація стосовно автономної нейропатії та її сприяння цим небажаним ефектам є обмеженою.

Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Артеріальна гіпотензія. Лікування із застосуванням бортезомібу часто супроводжується ортостатичною/постуральною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається у ході всього лікування. У пацієнтів, у яких розвивається ортостатична гіпотензія в разі застосування бортезомібу (внутрішньовенно), не виявлялося жодних ознак ортостатичної гіпотензії до лікування із застосуванням бортезомібу. Більшість пацієнтів потребувала лікування в зв’язку з ортостатичною гіпотензією. У меншої частини пацієнтів, у яких відзначалася ортостатична гіпотензія, спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була безпосередньо пов’язана з болюсними ін’єкціями бортезомібу. Механізм цього явища невідомий, однак він може частково пояснюватися вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, такий як діабетичний або стан амілоїдної нейропатії. Пацієнтам, які мають в анамнезі випадки втрати свідомості, діабетичну нейропатію, застосування гіпотензивних препаратів, а також у разі зневоднення на тлі діареї або блювання лікування необхідно проводити з обережністю. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів потрібно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, відчуття легкості у голові або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (RPLS). Повідомлялося про випадки захворювання на RPLS пацієнтів, які лікуються Бортезомібом Сандоз®. RPLS ? рідкісне оборотне нейрологічне порушення, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші нейрологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі RPLS лікування препаратом Бортезоміб Сандоз® потрібно припинити.

Серцева недостатність. Під час лікування із застосуванням бортезомібу повідомлялося про гострий розвиток або ускладнення застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Фактором сприяння виникненню симптомів серцевої недостатності може бути затримання рідини. Пацієнти, в яких є ризик серцевих захворювань, потребують ретельного моніторингу.

Дослідження ЕКГ. Повідомлялося про окремі випадки подовження інтервалу QT під час клінічних досліджень; причинний зв’язок не встановлений.

Порушення функції легень. Рідко повідомлялося про гостре дифузне інфільтруюче захворювання легень невідомої етіології, таке як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, інфільтрація легень, гострий респіраторний дистрес-синдром у пацієнтів, які приймали бортезоміб. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі повторного погіршення симптомів, пов’язаних із легенями (таких як кашель, диспное), слід негайно провести обстеження та призначити пацієнту відповідне лікування. Перед продовженням лікування із застосуванням бортезомібу необхідно провести оцінку співвідношення користі та ризику. Щодо пацієнтів, які приймали високі дози цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин разом із даунорубіцином та оригінальним препаратом бортезомібом під час рецидиву гострої мієлогенної лейкемії, є дані про летальні наслідки в результаті гострого респіраторного дистрес-синдрому на ранній стадії курсу лікування. Таким чином, цей специфічний режим супутнього застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендований.

Порушення функції нирок. У пацієнтів, хворих на множинну мієлому часто виникають ускладнення, пов’язані з нирками. Пацієнтам із порушенням функції нирок слід проходити ретельний моніторинг.

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується ферментами печінки. Дія бортезомібу збільшується у пацієнтів, які мають порушення функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Таким пацієнтам слід призначати лікування із застосуванням бортезомібу у знижених дозах та проводити ретельний моніторинг щодо токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомлялося про випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію та мали серйозні медичні стани. Інші випадки реакцій з боку печінки включали підвищення рівня ферментів у печінці, гіпербілірубінемію та гепатит. Такі зміни минали після припинення застосування бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. Оскільки бортезоміб є цитотоксичним засобом, що може швидко знищувати злоякісні клітини плазми, можливе виникнення ускладнення у вигляді синдрому лізису пухлини. До пацієнтів, які мають ризик виникнення синдрому лізису пухлини, належать ті хто має високе пухлинне навантаження до початку лікування. Такі пацієнти потребують ретельний моніторинг та вживати відповідних застережних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування препаратів. Пацієнти повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу з потужними CYP3A4-інгібіторами. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з CYP3A4- або CYP2С9-субстратами.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення. При застосуванні препарату пацієнтам, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби, слід дотримуватись обережності.

Потенційні реакції, опосередковані імунними комплексами. Потенційні реакції, опосередковані імунними комплексами, такі як реакції, подібні до сироваткової хвороби, поліартрит із висипом та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб Сандоз® може мати помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Прийом бортезомібу дуже часто може бути пов'язаний зі стомленістю, часто із запамороченням ортостатичною та/або постуральною артеріальною гіпотензєю або нечіткість зору; нечасто – втрата свідомості. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Несумісність

Дані відсутні.

Застосовувати тільки ті розчинники, які зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Лікування слід проводити під наглядом кваліфікованого спеціаліста, який має досвід роботи з хіміотерапевтич ними препаратами. Приготування розчину Бортезоміб Сандоз® повинен здійснювати кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (паиієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів (дні 1, 4, 8 та 11), після чого необхідно зробити десятиденну перерву (дні 12-21). Зазначений тритижневий період вважається одним циклом лікування. Пацієнтам, у яких спостерігається підтверджена повна відповідь, рекомендовано 2 додаткові цикли лікування із застосуванням препарату Бортезоміб Сандоз®. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Бортезоміб Сандоз®

Лікування із застосуванням бортезомібу слід припинити у разі виникнення негематологічної токсичності III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Бортезоміб Сандоз® можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (доза 1,3 мг/м2 знижується до 1 мг/м2; доза 1 мг мг/м2 знижується до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або якщо вони поновлюються в разі застосування нижчої дози, слід провести оцінку співвідношення ризику та користі застосування бортезомібу.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

Пацієнтам, у яких спостерігається нейропатичний біль та/або периферична нейропатія, пов'язана із застосуванням бортезомібу, дозу препарату змінюють. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортезоміб Сандоз® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

Таблиця 1

Рекомендоване коригування дози в разі нейропатії, пов’язаної із застосуванням бортезомібу

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12—21 -й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу. Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин. Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для отримання додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин. Мелфалан та преднізон застосовуються перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

М - мелфалан, Р - преднізон

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути > 70x109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути

> 1,0х 109/л,

• негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Для отримання додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у паиієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Dx - дексаметазон; Т - талідомід.

1Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

2Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації. Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосовування бортезомібу з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2, доксорубіцин – 50 мг/м2.

Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м2 у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібом.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути > 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має

бути > 1500 кл/мкл,

• кількість тромбоцитів має бути > 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового

мозку або секвестрацією селезінки,

• рівень гемоглобіну > 8 г/дл,
• негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування бортезоміжбом при появі будь-якої негематологічної токсичності > III ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності > III ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 5

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Якщо бортезоміб застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % - > 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м2впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 6

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам з порушеннями функції печінки

ACT – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібно для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Бортезоміб застосовують шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенно.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Підшкірно.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45-90°, вибираючи ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення препарату.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити бортезоміб внутрішньовенно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям не встановлені.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (RPLS), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найбільш частими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені нижче, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

# З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5%, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (? 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся у порівнянні із застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 8

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома.

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомлялося про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 9).

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx - бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Таблиця 10

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування ботезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН.

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки, а 10,4 % ? ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб  внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12-15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування за участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відмічалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

У пацієнтів передозування дозою препарату, яка більше ніж удвічі перевищувала рекомендовану дозу, супроводжувалось гострим нападом симптоматичної гіпотензії та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток тварин протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводились. Бортезоміб не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують надійні засоби контрацепції. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією звертайся до інструкції для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає Бортезоміб Сандоз® у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом Бортезоміб Сандоз®.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату Бортезоміб Сандоз® на фертильність не проводилося.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Картонна коробка, що містить 1 флакон.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Бортезомиб Сандоз пор. д/р-ра д/ин. 3,5 мг фл. №1

Производитель: Онко Терапиз Лтд. для "Сандоз Фармасьютикалз д.д.", Индия / Словения

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Регистрация: UA/15307/01/01

МНН: Bortezomib

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01X) Другие противоопухолевые препараты

(L01XX) Другие противоопухолевые препараты

(L01XX32) Бортезомиб