Дарунавир КРКА таблетки, п/плен. обол. по 600 мг №60 (30х2) во флак.

діюча речовина: дарунавір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; кросповідон, тип А; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; силіконізована целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; плівкова оболонка: плівкова суміш (суміш полівінілового спирту, макроголу, титану діоксиду, тальку); заліза оксид жовтий; заліза оксид червоний.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: оранжево-коричневі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «S 2» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу (ВІЛ-1) (KD 4,5×10 ^–12 М). Він вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність іn vіtro

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини із середніми значеннями ЕС50 у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавір демонструє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра вірусів групи ВІЛ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О із значеннями ЕС50 у межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів із дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (>3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту при наявності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру у вірусів, що з’являлися у процесі експерименту щодо відбору, не може бути пояснене появою цих мутацій протеази.

Застосування антиретровірусної терапії показало, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавіру з низькою дозою ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування було 3 або більше мутацій, які спричиняли резистентність до дарунавіру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L або M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишалися чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність

Було доведено, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази (ІП), залишаються чутливими до дарунавіру; перехресної резистентності з іншими ІП не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Експозиція дарунавіру вища у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Збільшення експозиції дарунавіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, порівняно зі здоровими добровольцями можна пояснити вищими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі.

Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A і таким чином суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі за наявності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години.

Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральному застосуванні становить приблизно 37 % і збільшується до 82 % при застосуванні 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно у 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру за наявності низької дози ритонавіру була на 30 % нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки дарунавіру слід приймати разом із ритонавіром під час їди. Тип їжі не впливає на експозицію дарунавіру.

Розподіл

Приблизно 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми крові. Дарунавір зв’язується насамперед з AAG.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131±49,91 (середнє значення ± СВ) при застосуванні 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

Біотрансформація

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою CYP, майже виключно ізоферментом CYРЗА4. При застосуванні 14С-дарунавіру більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку вихідної діючої речовини. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення

Після одноразового застосування 400/100 мг 14С-дарунавіру з дозою ритонавіру приблизно 79,5 % та 13,9 % введеного 14С-дарунавіру визначалися у калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру припадало приблизно 41,2 % та 7,7 % введеної дози в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив приблизно 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром.

Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення тільки дарунавіру (150 мг) становив 32,8 л/годину та 5,9 л/годину з низькою дозою ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 6 до 17 років з масою тіла ≥20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла 15-20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла ≥40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру в дозі 800/100 мг 1 раз на добу призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 1 раз на добу можна застосовувати для лікування підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла > 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування та які не мають мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла від 14 кг до <20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, підтверджено схеми дозування дарунавіру/ритонавіру 1 раз на добу для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, з відсутніми мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку

Відсутні значні розбіжності фармакокінетичних параметрів дарунавіру у віковому діапазоні (18–75 років). Однак доступні лише обмежені дані щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать

Було виявлено дещо вищу (16,8 %) експозицію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у чоловіків. Ця розбіжність не вважається клінічно значущою.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Результати дослідження балансу мас із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що приблизно 7,7 % прийнятої дози дарунавіру було виведено із сечею у незміненому вигляді.

Відсутні значні відмінності фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів із помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30–60 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. При одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі крові пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців.

Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була вищою приблизно на 55 % (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) і 100 % (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) відповідно. Клінічна важливість цього підвищення невідома, тому слід застосовувати дарунавір з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

Загальна експозиція дарунавіру/ритонавіру після прийому у дозі 600/100 мг 2 рази на добу та 800/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Однак фармакокінетичні параметри незв’язаного (тобто активного) дарунавіру були менш зниженими у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

Дарунавір КРКА у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг показаний для забезпечення необхідного режиму дозування:

• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, включаючи тих пацієнтів, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію; 
• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей віком від 12 років з масою тіла ≥40 кг.

Слід з обережністю починати лікування препаратом Дарунавір КРКА у комбінації з низькою дозою ритонавіру, враховуючи історію лікування кожного пацієнта і форми мутацій, асоційовані з різними препаратами. Слід керуватися результатами генотипного або фенотипного тестування, якщо можливо, та історією лікування пацієнта при застосуванні препарату Дарунавір КРКА.

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю).

Комбінація з рифампіцином при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру*.

Супутнє застосування з комбінацією лопінавір/ритонавір*.

Супутнє застосування із рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum)*.

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYРЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

• альфузосин (антагоніст α1-адренорецепторів);
• аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);
• астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);
• колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри)*;
• препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);
• елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти вірусу гепатиту С (ВГС));
• цисаприд (препарати, що посилюють моторику травного тракту), луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики)*;
• триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);
• симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази)*;
• тикагрелор (антитромбоцитарні препарати)*.

*див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дослідження взаємодій були проведені тільки серед дорослих пацієнтів.

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір із лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що насамперед може бути причиною їх посиленого або тривалішого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A та збільшення системної експозиції яких може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний індекс) (див. розділ «Протипоказання»).

Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому дарунавір слід приймати тільки з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичний підсилювач (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути пояснено застосуванням низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад, паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транпортери Р-глікопротеїну, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 1).

Лікарські засоби, що впливають на експозицію дарунавіру/ритонавіру

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Очікується, що лікарські засоби, які індукують CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації цих сполук, а потім і дарунавіру в плазмі крові, що зі свого боку викликає втрату терапевтичного ефекту і можливий розвиток резистентності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). До протипоказаних індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою та лопінавір.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A, може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол) не рекомендується; ці взаємодії описані в таблиці 1.

Таблиця взаємодій

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці 1 (не визначено – НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 %.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці «#») проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені, показаний клінічний моніторинг безпеки.

Таблиця 1

Взаємодії з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування

† Ефективність та безпека застосування дарунавіру та 100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, із (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлено не було. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази в цілому не рекомендується.

Особливості щодо застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусної терапії значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не можна виключати залишковий ризик. Для запобігання передачі вірусу слід вживати заходів безпеки відповідно до державних рекомендацій у цій галузі.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Дарунавір слід застосовувати тільки з низькими дозами ритонавіру як фармакокінетичний підсилювач. Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої незначно підвищило концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з AAG. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення білка лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з AAG, не виключене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування (режим дозування – 1 раз на добу)

Дарунавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, з однією або більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), або при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл, або з кількістю CD4+ <100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР) іншим ніж ≥2 НІЗТ у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів із генетичними групами ВІЛ-1, відмінними від групи В (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти

Дарунавір не рекомендується застосувувати дітям віком до 12 років із масою тіла <40 кг.

Вагітність

Дарунавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні препарату вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Оскільки інформація про застосування дарунавіру пацієнтами віком від 65 років обмежена, слід з обережністю призначати дарунавір таким пацієнтам, оскільки в них частіше зустрічається погіршення функції печінки й супутні захворювання або отримують супутню терапію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром (медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та синдром Стівенса–Джонсона спостерігались рідко (<0,1 %), протягом післяреєстраційного періоду зафіксовано випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу. Якщо розвиваються ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри, слід негайно припинити застосування дарунавіру/ритонавіру. Вони можуть включати (але не обмежуються) тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах або суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без дарунавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Пацієнтам із відомою алергією на сульфонаміди слід застосовувати дарунавір з обережністю.

Гепатотоксичність

Зафіксовано випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру.

Протягом клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію (КАРТ) дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. із хронічним гепатитом В або С в активній фазі, мають підвищений ризик виникнення порушень з боку печінки, включаючи тяжкі побічні реакції з боку печінки з потенційно летальними наслідками. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С необхідно звернутися за відповідною інформацією до інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування дарунавіром/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та контролювати стан пацієнтів протягом лікування.

Необхідний моніторинг рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії дарунавіром/ритонавіром.

При появі нових або посиленні існуючих порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують дарунавір/ритонавір, слід розглянути питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру в плазмі крові пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати дарунавір.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Оскільки дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому для таких пацієнтів немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози.

Пацієнти, хворі на гемофілію

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів додатково отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення. Було висунуто припущення про причинний взаємозв’язок, однак механізм цього зв’язку не встановлено. Тому хворих на гемофілію слід попереджати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та параметри метаболізму

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, однак зв’язок збільшення маси тіла з лікуванням вивчений недостатньо. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу відмічалися частіше у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування КАРТ, наприклад, цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру та низької дози ритонавіру спостерігалася реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Деякі дослідження взаємодії проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано. Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені; показаний клінічний моніторинг безпеки застосування.

Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосовувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дарунавір/ритонавір у дозуванні 600/100 мг 2 рази на добу. Повідомлялося про летальні наслідки взаємодії та такі, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A і Р-гп (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікування повинен призначати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії дарунавіром пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу, лікарську форму або припиняти терапію без консультації лікаря.

Дозування

Дарунавір КРКА завжди слід приймати перорально з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Таким чином, залежно від обставин, перед початком терапії дарунавіром може бути необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Цей препарат доступний тільки у формі таблеток, тому його не застосовують пацієнтам, які не здатні ковтати цілі таблетки, наприклад, малим дітям. Для лікування цих пацієнтів слід перевіряти наявність більш прийнятних лікарських форм, що містять дарунавір.

Неможливо підібрати усі режими дозування цього препарату дітям. Необхідно перевірити наявність інших дозувань таблеток та лікарських форм дарунавіру.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендована доза дарунавіру становить 600 мг 2 рази на добу у комбінації із 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг слід застосовувати для режиму дозування по 600 мг 2 рази на добу.

Режим дозування по 800 мг 1 раз на добу із 100 мг ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача 1 раз на добу під час вживання їжі можна застосовувати для лікування пацієнтів, які раніше вже приймали антиретровірусні препарати але в яких відсутні мутації, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)* при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин/10^6/л (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг і 800 мг).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендований режим дозування для пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію див. в інструкції для медичного застосування лікарського засобу для препарату Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг і 800 мг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг)

Дозування дарунавіру та ритонавіру залежно від маси тіла для дітей наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг)

Звичайна доза дарунавіру – прийом 2 рази на добу із ритонавіром під час вживання їжі.

Режим дозування дарунавіру з ритонавіром 1 раз на добу під час вживання їжі можна застосовувати для лікування пацієнтів, які раніше вже приймали антиретровірусні препарати та в яких відсутні мутації, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)* при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10^6/л.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендований режим дозування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру для дітей залежить від маси тіла та не повинен перевищувати рекомендовану дозу препарату для дорослих (600/100 мг 2 рази на добу або 800/100 мг 1 раз на добу).

Таблиця 3

Для дітей, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, рекомендовано проведення генотипного тестування ВІЛ. Однак за відсутності можливості такого тестування пацієнтам, яким раніше не застосовували лікування інгібіторами протеази, рекомендований режим дозування дарунавіру/ритонавіру – 1 раз на добу; пацієнтам, яким раніше вже застосовували лікування інгібіторами протеази – 2 рази на добу.

Рекомендації щодо пропущеної дози

Якщо пропущено прийом дози дарунавіру та/або ритонавіру в межах 6 годин від звичайного застосування, пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність прийому прописаної дози дарунавіру та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийому препарату, пропущену дозу не слід приймати, а пацієнт повинен відновити звичайний режим дозування.

Ці вказівки базуються на 15-годинному періоді напіввиведення дарунавіру при застосуванні ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування приблизно 12 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому дарунавір слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам із легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю, однак таким пацієнтам слід застосовувати дарунавір з обережністю. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення концентрації дарунавіру й погіршення його профілю безпеки. Тому дарунавір не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Вагітність та післяпологовий період

Для застосування дарунавіру/ритонавіру під час вагітності та післяпологового періоду корекція дози не потрібна. Дарунавір не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Спосіб застосування

Приймати Дарунавір КРКА з низькою дозою ритонавіру не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Діти.

Дітям з масою тіла <40 кг не слід застосовувати дарунавір/ритонавір, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено на достатній кількості пацієнтів. Дарунавір/ритонавір не слід застосовувати дітям віком до 12 років з міркувань безпеки.

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у підлітків віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування при застосуванні дарунавіру/ритонавіру у дозі 800 мг 1 раз на добу, знаходяться в межах такого ж терапевтичного діапазону, який було встановлено для дорослих пацієнтів, які приймали таку ж дозу дарунавіру 1 раз на добу. Тому, оскільки дарунавір 1 раз на добу показано і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування за відсутності мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)* та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л, аналогічний режим дозування 1 раз на добу рекомендований і для дітей із досвідом лікування віком від 3 до 17 років з масою тіла >15 кг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Найчастіші побічні реакції – діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія. Нудота помірної інтенсивності частіше спостерігалася у нелікованих пацієнтів.

Перелік побічних реакцій (див. таблицю 4)

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою. У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота представлена нижче відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 та <1/10); нечасто (≥1/1000 та <1/100); рідко (≥1/10000 та <1/1000); частота невідома (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 4

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

Висипання виникали від легкого до помірного ступеня тяжкості (найчастіше – протягом перших чотирьох тижнів лікування) та зникали при продовженні лікування. У випадку появи тяжких реакцій з боку шкіри див. попередження у розділі «Особливості застосування».

Показники метаболізму

Антиретровірусна терапія може бути пов’язана зі збільшенням маси тіла, а також підвищенням рівня ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко – рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Особливим чином, випадки остеонекрозу були зареєстровані в пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, а також у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому впливі КАРТ.

Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на початку проведення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Зафіксовано також аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак період розвитку таких порушень більш варіабельний та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів із гемофілією

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів із гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші особливі категорії пацієнтів

Пацієнти із хронічним гепатитом В та С

У таких пацієнтів частіше підвищувалися рівні трансаміназ печінки на початку та під час лікування, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Звіт про очікувані побічні реакції

Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.

Симптоми

Відомості щодо досвіду гострого передозування при застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину для перорального застосування та до 1600 мг дарунавіру у вигляді таблеток в комбінації з ритонавіром, при цьому побічні симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Лікування.

Специфічний антидот при передозуванні дарунавіру невідомий. При передозуванні дарунавіром слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Якщо це показано, для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, можна штучно викликати блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Оскільки дарунавір швидко зв’язується з білками, діаліз не буде ефективним при виведенні значної кількості активної речовини.

Вагітність

Зазвичай, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції вагітним жінкам з метою зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід враховувати дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних і добре контрольованих досліджень застосування дарунавіру вагітним не проводилося. Дослідження на тваринах не показали прямого шкідливого впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи або післяпологовий період.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що дарунавір потрапляє у молоко у великих кількостях (1000 мг/кг/добу) та призводить до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку побічних реакцій у дітей, ВІЛ-інфіковані жінки під час застосування препарату Дарунавір КРКА повинні бути проінструктовані про необхідність утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на тваринах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дарунавір у комбінації з ритонавіром не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак під час застосування схем лікування, що містять дарунавір з низькою дозою ритонавіру, повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів, тому це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом та іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Термін придатності

2 роки. Після першого відкриття флакона препарат можна застосовувати протягом 3 місяців.

Умови зберігання

Зберігати флакон щільно закритим для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою, що закручується, із захистом від відкривання дітьми; по 2 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Дарунавир КРКА таблетки, п/плен. обол. по 600 мг №60 (30х2) во флак.

Производитель: КРКА, д.д., Ново место, Словения

Фарм. группа: Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеаз.

Регистрация: UA/17159/01/02 02.01.2019-02.01.2024

МНН: Darunavir

Код АТХ:

(J) Противомикробные лекарственные средства для системного использования

(J05) Антивирусные препараты для системного применения

(J05A) Антивирусные препараты прямого действия

(J05AE) Ингибиторы протеазы

(J05AE10) Дарунавир