Доцетаксел-Тева конц. д/р-ра д/инф. 20 мг/мл фл. 1 мл №1

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить доцетакселу 20 мг;

1 флакон концентрату містить доцетакселу 20 мг або 80 мг, або 140 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний, полісорбат 80, кислота лимонна безводна, повідон.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел - протипухлинна речовина, яка сприяє збиранню тубуліну у стабільні мікротрубочки i пригнічує їх розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitro руйнує у клітинах мікротубулярну сітку, яка необхідна для життєво важливих мітотичних та інтерфазових клітинних функцій. У дослідженнях in vitro продемонстровано цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається у клітинах тривалий час. Kpім того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, які продукують у надлишковій кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності. У дослідженнях in vivo виявлено, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин тварин, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково зумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу із периферичної камери. Після введення дози 100 мг/м² шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату у плазмі крові становив 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація−час») 4,6 год × мкг/мл. Середній рівень загального кліренсу та об'єм розподілу у фазі плато становили 21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв'язується з білками плазми крові. У пацієнтів, хворих на рак, проводили дослідження з міченим ¹⁴С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окислювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи з участю цитохрому Р450, екскреція із сечею і калом становила 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози відповідно. Приблизно 80 % радіоактивності, що була виявлена у калі, виводилась протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів і дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів з біохімічними показниками, що свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АлАТ і АсАТ перевищувала верхню межу норми більш, ніж у 1,5 раза, а активність лужної фосфатази була у 2,5 раза вищою за норму), загальний кліренс був зменшений на 27 % порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.

Комбінована терапія

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів.

Не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5′-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії із застосуванням цисплатину був подібним до того, що спостерігався при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином.

При застосуванні пацієнтам із солідними пухлинами комбінації доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу не відзначено жодних змін фармакокінетики кожного лікарського засобу окремо.

Вивчали вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, що вводився з проведенням стандартної премедикації дексаметазоном. Впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не встановлено.

Рак молочної залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином i циклофосфамідом показаний для ад'ювантної терапії хворих із:

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;
• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не одержували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Монотерапія препаратом Доцетаксел-Тева показана для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілуючий засіб.

Доцетаксел-Тева у комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів із метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел-Тева у комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень.

Доцетаксел-Тева показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень у пацієнтів, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу цього захворювання.

Рак передміхурової залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Гіперчутливість до діючої речовини або допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел-Тева - протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Цитотоксичні засоби готує до введення лиш персонал, який пройшов підготовку щодо безпечного поводження з такими препаратами. Вагітних жінок не слід допускати до роботи з цитотоксичними речовинами. Перед початком застосування слід ознайомитися з місцевими рекомендаціями щодо застосування цитотоксичних засобів. Рекомендується вдягати рукавички.

Якщо концентрат, напівготовий розчин або розчин для інфузій Доцетаксел-Тева потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Розчин, який був розлитий, повинен бути усунутий у максимальному об'ємі кваліфікованим персоналом, одягненим у відповідний індивідуальний захисний одяг, використовуючи пристрій для збору цитотоксичних препаратів або спеціальні абсорбенти. Поверхню слід обробити великою кількістю води. Усі матеріали, використані для прибирання, необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro продемонстровано, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричиняють індукцію цитохрому P450 3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (а, отже, можуть зумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. Тому необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) не можна уникнути, така комбінована терапія вимагає ретельного клінічного нагляду за хворим і може потребувати коригування дози доцетакселу. У фармакокінетичному дослідженні з участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетику доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчали у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв'язування з білками плазми крові (>95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми крові (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками крові. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми крові і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми крові дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. У разі застосування комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Алкоголь, що міститься у цьому лікарському засобі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських засобів.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень у разі відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію слід проводити препаратом дексаметазону для перорального застосування у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом - нейтропенія. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається у середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше отримували багаторазові курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату у наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо профілактично застосовували Г-КСФ. Пацієнтам, які одержують ТСF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТСF, необхідно проводити ретельний нагляд.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Шлунково-кишкові реакції. Пацієнтам з нейтропенією, особливо з ризиком розвитку шлунково-кишкових ускладнень рекомендується обережність. Хоча більшість випадків мали місце під час першого або другого циклу застосування доцетакселу, ентероколіт міг розвинутись в будь-який час і міг призвести до летального наслідку вже в перший день. Слід уважно спостерігати за пацієнтами для виявлення ранніх проявів серйозної шлунково-кишкової токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідний ретельний нагляд за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути у перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулися такі легкі прояви реакції гіперчутливості як почервоніння або місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно лікувати доцетакселом пацієнтів, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Для пацієнтів, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, існує ризик виникнення реакції гіперчутливості на доцетаксел, у тому числі більш тяжкої реакції гіперчутливості. Для цих пацієнтів слід забезпечити ретельний моніторинг на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і подальшою десквамацією епітелію. Були зареєстровані тяжкі симптоми, наприклад шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання застосування або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Порушення з боку органів дихання. Повідомляли про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з ураженнями печінки. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ у плазмі крові (АлАТ та/або АсАТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, у тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) та/або АлАТ і АсАТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зниження дози не може бути рекомендоване, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АлАТ та/або АсАТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ніж у 1 раз порівняно з ВМН; відповідно, для таких пацієнтів, зниження дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати хворим цієї категорії, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з ураженнями нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

З боку нервової системи. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

Кардіотоксична дія. Серцеву недостатність спостерігали у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою та асоціюватися з високим ризиком летального наслідку.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцевої діяльності до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. За деталями слід звертатися до «Загальної характеристики лікарського засобу» трастузумабу.

При застосуванні доцетакселу у комбінації з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, було зареєстровано випадки шлуночкової аритмії, у тому числі шлуночкової тахікардії, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується до початку лікування оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта.

Порушення з боку органів зору. Повідомляли про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно провести офтальмологічне обстеження. При встановленні діагнозу КНМ слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інше. Контрацептивні засоби необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців (лише для чоловіків).

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереження при застосуванні для ад'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія. Необхідно розглянути доцільність застосування Г-КСФ і зниження дози доцетакселу у пацієнтів, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція).

Реакції з боку травного тракту. Такі симптоми як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея з нейтропенією і без нейтропенії можуть бути ранніми проявами серйозної шлунково-кишкової токсичності і підлягають обов'язковій оцінці і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Лейкоз. Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (TAC), зумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у чотири і більше лімфовузли, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), в остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку. Дані про застосування доцетакселу у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов'язані з лікуванням зміни нігтів у пацієнтів віком від 65 років, реєстрували на ≥10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження у рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти - віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в'ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Під час постмаркетингового досвіду повідомляли про велику кількість відстрочених інфузійних побічних реакцій для доцетакселу 20 мг/мл, концентрат для розчину для інфузій. Хоча механізм розвитку цих реакцій на даний час невідомий, було виявлено, що вони виникають поблизу місця інфузії, протягом декількох днів після введення доцетакселу і мають «опікоподібний» вигляд. У деяких випадках повідомляли про виникнення пухирців і гіперпігментації вен. Не було відзначено кореляції з кількістю циклів доцетакселу, і повторна поява даних реакцій не завжди спостерігалася при наступному введенні. У більшості випадків у пацієнтів відбувалося відновлення або відновлення на момент складання звітності.

Застереження щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % загального об'єму концентрату, тобто 400 мг (0,5 мл) на 1 мл концентрату; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива (еквівалентний об'єм пива номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 5 % від загального об'єму) або 4 мл вина (еквівалентний об'єм вина номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 12 % від загального об'єму).

Препарат шкідливий для пацієнтів, які страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводили. Етиловий спирт, що міститься у цьому лікарському засобі, та побічні реакції лікарського засобу можуть порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Тому слід попередити пацієнтів щодо потенційного впливу алкоголю та побічних реакцій цього лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами, а також рекомендувати не керувати автотранспортом або іншими механізмами, якщо ці побічні реакції мають місце в період лікування.

Несумісність

Цей лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені у розділі «Особливості застосування».

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел необхідно призначати винятково під наглядом лікаря з досвідом лікування із застосуванням протиракової хіміотерапії!

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказана) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів; перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом 1 години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад'ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування у пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² слід застосовувати у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел слід застосовувати у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. У подальшому дози доцетакселу призначали негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився пацієнтом. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел слід застосовувати у рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводити у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (не пізніше ніж через 30 хвилин після їди) протягом 2 тижнів з наступною однотижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендоване застосування доцетакселу у дозі 75 мг/м², одразу після чого слід вводити цисплатин 75 мг/м² протягом 30-60 хвилин. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак передміхурової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на добу перорально (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², вводити інфузійно протягом 1 години, одразу після чого слід призначати цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати можна застосовувати лише в перший день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії необхідно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику розвитку гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Усі пацієнти, яким призначали доцетаксел, з профілактичною метою отримували антибіотики.

• Індукційна хіміотерапія, після якої слід призначати променеву терапію.

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку слід вводити інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в перший день циклу призначати цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину слід починати інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначати кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам необхідно отримувати променеву терапію.

• Індукційна хіміотерапія, після якої слід призначати хіміорадіотерапію.

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в перший день циклу слід призначати цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину розпочати інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 4 доби. У такому режимі ці препарати призначати кожні 3 тижні протягом трьох циклів. Після хіміотерапії пацієнтам слід отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом розвивається фебрильна нейтропенія або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше 1 тижня, або виникають тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м² та/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігають і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад'ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит III або ІV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином пік зниження рівня тромбоцитів був <25000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід у наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

• Особливості корекції дози капецитабіну викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.
• Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли слід проводити наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.
• Пацієнтам, у яких у будь-який час у ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².
• У випадку наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності ІV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, доза препарату знижується з 60 до 45 мг/м². У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії ІV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії у наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм³, тромбоцитів - до рівня >100000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Повідомляли, що пацієнтам, яким застосовували доцетаксел і у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (у тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Згідно з даними щодо вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АлАТ і/або АсАТ) більш ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази - більш ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) та/або АлАТ і АсАТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зниження дози не може бути рекомендоване, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

При застосуванні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка при підвищенні рівнів АлАТ та/або АсАТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більш ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ніж у 1 раз порівняно з ВМН, зниження дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати пацієнтам цієї категорії, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Приготування розчину для інфузій

Для приготування необхідної для пацієнта дози може знадобитися більше 1 флакона з напівготовим розчином. З урахуванням необхідної пацієнту дози у міліграмах в асептичних умовах слід набирати у градуйований шприц через голку відповідний об'єм доцетакселу, використовуючи необхідну кількість флаконів. Наприклад, для одержання дози 140 мг доцетакселу потрібно 7 мл Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, 20 мг/мл.

Якщо необхідна доза доцетакселу нижче 192 мг, слід ввести необхідний об'єм Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, необхідно використовувати більший об'єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вище 0,74 мг/мл.

Перемішувати вміст ємності або флакона для інфузій коливальними рухами.

Готовий розчин Доцетакселу-Тева необхідно вводити в асептичних умовах шляхом інфузії тривалістю 1 годину при кімнатній температурі (нижче 25 °C) і при нормальному освітленні приміщення.

Як i будь-які інші препарати для парентерального застосування, розчин Доцетакселу-Тева необхідно оглядати перед введенням; у разі наявності осаду його введення не дозволяється і розчин необхідно знищити.

Невикористаний лікарський засіб і відходи необхідно знищити відповідно до місцевих стандартних процедур.

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки та/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років на даний час не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань. Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов'язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень з участю таких пацієнтів:

• 1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно;
• 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;
• 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;
• 92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;
• 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;
• 332 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);
• 1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);
• 300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);
• 174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням).

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 = 3G, 3-4 ступінь вираженості = 3/4G, ступінь вираженості 4 = 4G), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA). Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення проявів.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (оборотна і некумулятивна; найменша кількість клітин спостерігається у середньому на 7-й день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто <500 клітин/м³, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея та астенія. Тяжкість побічних реакцій доцетакселу може посилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом при застосуванні такої комбінації збільшувалася частота розвитку серйозних побічних ефектів (40 % проти 31 %) та частота розвитку побічних ефектів ІV ступеня (34 % проти 23 %).

Що стосується комбінації з капецитабіном, то найчастіші реакції, пов'язані з лікуванням (≥5 %), були зареєстровані під час дослідження III фази у хворих на рак молочної залози, які не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Побічні реакції, які часто спостерігалися при лікуванні доцетакселом

З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості зазвичай виникали у перші декілька хвилин після початку інфузії доцетакселу і зазвичай були легкими або помірно вираженими. Найчастіше повідомляли про такі симптоми як припливи, шкірні висипання зі свербежем або без, відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії та/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми.

З боку нервової системи. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності вимагав зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію, біль, у тому числі пекучий. Нейромоторні реакції проявлялися головним чином загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, включаючи обмежені висипання, переважно на шкірі ступнів i кистей (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також передпліч, обличчя i грудей, свербіж. Висипання зазвичай з'являлися протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше виникали тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді зумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом.

Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом, екстравазацією, набряком вени.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища як периферичні набряки, рідше - плевральний або перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, зумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Таблиця 2

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак молочної залози, при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м²

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у якості монотерапії

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії 3/4 ступеня.

З боку нервової системи

Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів уповільнюється у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9 мг/м²), порівняно з пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза - 489,7 мг/м²); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легень при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/м²

Таблиця 4

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Таблиця 5

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легень при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 6

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів, хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

З боку серця

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які отримували комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів під час попередніх курсів лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, тоді як у групі, в якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто. Гематологічна токсичність у разі застосування комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з такою при монотерапії доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії 3/4 ступеня vs 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Загальні критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія згідно з існуючими даними виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % - IV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які отримують комбінацію герцептину та доцетакселу (23 vs 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Таблиця 7

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 8

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 9

Побічні реакції при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад'ювантної терапії у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) - зведені дані

Опис окремих побічних реакцій при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад'ювантної терапії у пацієнтів, хворих на рак молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805)

З боку нервової системи

У дослідженні з участю пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів (11,3%) у групі ТАС (15 пацієнтів (2%) у групі FAC), у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів (1,3%) з групи ТАС ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження (у 2 пацієнтів (0,3%) з групи FAC). У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася протягом періоду лікування, спостерігалася у 10 пацієнтів (1,9%) у групі ТАС і у 4 пацієнтів (0,8%) у групі FAC. Ця нейропатія зберігалась впродовж періоду подальшого спостереження у 3 пацієнтів (0,6%) у групі ТАС та у 1 пацієнта (0,2%) у групі FAC.

З боку серця

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) у групі застосування схеми FAC (5-фторурацил, доксорубіцин, циклофосфамід) розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність. У кінці періоду спостереження ЗСН у групі застосування схеми TAC не спостерігалась у жодної з пацієнток, але одна пацієнтка померла через дилатаційну кардіоміопатію; у групі FAC ЗСН спостерігалась у 1 пацієнтки (0,2%).

З боку шкіри та підшкірної клітковини

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3%) у групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 місяців) алопеція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалась в період лікування і зберігалась після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування схеми TAC і у 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов'язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування схеми FAC. У кінці періоду спостереження алопеція спостерігалась у 3 пацієнток (0,6%) у групі TAC і у 1 пацієнтки (0,6 %) у групі FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

У дослідженні TAX 316 у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі TAC і у 125 із 736 пацієнток (17,0 %) у групі FAC аменорея почалась в період лікування і спостерігалась на момент закінчення хіміотерапії. У 121 пацієнтки (16,3 %) у групі TAC і у 86 пацієнток (11,7 %) у групі FAC аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалась в період лікування і зберігалась упродовж періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) спостерігалась у 18 пацієнток (3,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1,0 %) у групі застосування схеми FAC. У кінці періоду спостереження аменорея спостерігалась у 7 пацієнток (1,3 %) у групі TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі FAC.

Загальні порушення та місцеві реакції

У дослідженні TAX 316 у 119 із 744 пацієнтів (16,0 %) у групі TAC і 23 із 736 пацієнтів (3,1 %) у групі FAC спостерігались периферичні набряки, які виникли в період лікування і спостерігались на момент закінчення хіміотерапії. У 19 пацієнтів (2,6 %) у групі TAC і у 4 пацієнтів (0,5 %) у групі FAC периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні TAX 316 у 11 із 744 пацієнтів (1,5 %) у групі TAC і 1 із 736 пацієнтів (0,1 %) у групі FAC спостерігались лімфатичні набряки, які виникли в період лікування і спостерігались на момент закінчення хіміотерапії. У кінці періоду спостереження лімфатичні набряки спостерігались у 6 пацієнтів (0,8 %) у групі TAC і у 1 пацієнта (0,1 %) у групі FAC.

У дослідженні TAX 316 у 236 із 744 пацієнтів (31,7 %) у групі TAC і 180 із 736 пацієнтів (24,5 %) у групі FAC спостерігалась астенія, яка виникла в період лікування і спостерігалась на момент закінчення хіміотерапії. У кінці періоду спостереження астенія спостерігалась у 29 пацієнтів (3,9 %) у групі TAC і у 16 пацієнтів (2,2 %) у групі FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 у 4 пацієнток (0,8%) у групі TAC і у 2 пацієнток (0,4%) в групі FAC спостерігались периферичні набряки, які виникли в період лікування і спостерігались на момент закінчення хіміотерапії. У кінці періоду спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферичні набряки спостерігались у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі FAC і у жодної пацієнтки (0 %) у групі TAC. У 5 пацієнток (0,9 %) у групі TAC і 2 пацієнток (0,4 %) у групі FAC спостерігались лімфатичні набряки, які виникли в період лікування. У кінці періоду спостереження лімфатичні набряки спостерігались у 4 пацієнток (0,8 %) у групі TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі FAC. У 12 пацієнток (2,3 %) у групі TAC і 4 пацієнток (0,8 %) у групі FAC спостерігалась астенія, яка виникла в період лікування і зберігалась у період подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого нагляду становила 10 років і 5 місяців). У кінці періоду спостереження астенія зберігалась у 2 пацієнток (0,4 %) у групі TAC і у 2 пацієнток (0,2 %) у групі FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнтів (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у одного з 736 пацієнтів (0,1%) у групі застосування схеми FAC. 1 пацієнт у групі ТАС (0,1%) і 1 пацієнт у групі FAC (0,1%) померли через гострий мієлолейкоз в період спостереження (середній строк спостереження - 8 років). Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів (0,3%) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів (0,1%) у групі застосування схеми FAC.

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження GEICAM 9805 гострий лейкоз виник у одного з 532 (0,2 %) пацієнтів у групі застосування схеми TAC. У групі застосування схеми FAC жодних випадків не спостерігалося. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення

У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, зменшилась після того, як така профілактика стала обов'язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 11

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на аденокарциному шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів, хворих на аденокарциному шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактику за допомогою Г-КСФ не проводили.

Таблиця 12

Побічні реакції у пацієнтів, хворих на рак голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами та/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомляли про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних.

Реакції гіперчутливості (частота невідома) були зареєстровані при застосуванні доцетакселу у пацієнтів, у яких у минулому були зафіксовані реакції гіперчутливості на паклітаксел.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу зумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищеної сльозоточивості із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та зумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігали випадки кістоподібного набряку макули (КНМ).

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення та/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда. При застосуванні доцетакселу у комбінації з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, було зареєстровано випадки (частота невідома) шлуночкової аритмії, у тому числі шлуночкової тахікардії, іноді з летальним наслідком.

Ураження судин

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігали рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Ураження травної системи

Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, включаючи коліт, ішемічний коліт і нейтропенічний ентероколіт з можливим летальним наслідком (частота невідома).

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, включаючи ентероколіт і перфорацію травного тракту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомляли про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли зумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Повідомляли (частота невідома) про випадки уповільнених побічних реакцій у місці введення інфузії, які зовні проявлялися як опік.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Реакцію повернення симптомів у місці ін'єкції (рецидив реакції шкіри у місці попередньої екстравазації після введення доцетакселу в іншому місці) спостерігали у місці попередньої екстравазації (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади

Повідомляли про випадки дисбалансу електролітів. Спостерігали випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією. Також спостерігали гіпокаліємію, гіпомагніємію та гіпокальціємію, як правило, у зв'язку зі шлунково-кишковими розладами, зокрема, діареєю.

Зареєстровано декілька повідомлень про передозування. Антидот, який можна було б застосувати при передозуванні доцетакселу, невідомий. У разі передозування пацієнта необхідно перевести у спеціалізоване відділення i ретельно контролювати ознаки життєдіяльності. У випадках передозування можна очікувати підсилення вираженості побічних ефектів. Основні очікувані прояви передозування включають пригнічення кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення i запалення слизових оболонок. Після виявлення передозування пацієнтам необхідно якнайшвидше ввести Г-КСФ у терапевтичних дозах. Якщо є необхідність, слід проводити інші симптоматичні заходи.

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел проявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у щурів застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв'язку з цим доцетаксел не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на годуванні грудним молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень доцетаксел проявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервації сперми перед початком лікування.

Термін придатності

2 роки.

Після відкриття флакона

Розчин має бути використаний негайно після відкриття флакона. Кожен флакон призначений для одноразового використання і має бути використаний негайно після відкриття. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач.

Після додавання концентрату в ємність для інфузій

Продемонстрована фізична і хімічна стабільність готового розчину для інфузій (0,74 мг/мл) у рекомендованих розчинах (5 % розчину глюкози для інфузій або 0,9 % розчину натрію хлориду для інфузій) протягом 3 днів при температурі 2 °C - 8 °C у захищеному від світла місці та протягом 8 годин у не ПВХ ємностях при температурі нижче 25 °C при нормальному освітленні.

З мікробіологічної точки зору готовий розчин для інфузій має бути використаний негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач; і зазвичай не слід зберігати довше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо розведення відбувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Розчин доцетакселу для інфузій є перенасиченим, і тому з часом може кристалізуватися. При появі кристалів розчин непридатний для використання і має бути утилізований.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Упаковка

По 1 мл або по 4 мл, або по 7 мл у флаконі; по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Доцетаксел-Тева конц. д/р-ра д/инф. 20 мг/мл фл. 1 мл №1

Производитель: Актавис Итали С.п.А. для "Тева Фармацевтикал Индастриз", Италия / Израиль

Фарм. группа: Антинеопластические средства.

Регистрация: UA/13625/01/01

МНН: Docetaxel

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01C) Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения

(L01CD) Таксаны

(L01CD02) Доцетаксел