Экземестаан Аккорд 25 табл. п/плен. оболочкой 25 мг блистер №100

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), натрію крохмаль гліколят (тип А), гідромелоза Е5, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 03B58900 білий, гіпромелоза (Е 464), макрогол 400, тітану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням ‘Е25’ на одній стороні і гладкі без гравіювання на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Екземестан є необоротний стероїдний інгібітор ароматази, подібний за своєю структурою до природної речовини андростендіон. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози  5 мг; максимальне зниження (> 90 %) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнток у постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика андрогенна активність, імовірно, пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався перед або після тесту АСТН; цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у гормональному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект однак є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у постменопаузи).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Доза, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютної біологічної доступності не встановлено, хоча розповсюдження має бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і дорівнює 18 нг/мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40 %.

Розподіл. Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною і кінцевий час напіввиведення препарату становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не акумулюється непередбачувальним шляхом після застосування повторних доз.  

Метаболізм та екскреція. Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за допомогою ізоферменту CYРЗА4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за допомогою альдокеторедуктази із подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату у незміненому виді, що виділяється із сечею становить 1 % дози. Однакова кількість (40 %) екземестану, міченого ізотопом 14С виділялася із сечею та калом протягом тижня.

Спеціальні групи.

Вік. Суттєвої кореляції між системною експозицією препарату Екземестаан Аккорд 25 і віком пацієнток не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки – див. розділ «Особливості застосування».

Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2-3 років початкової ад’юватної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Екземестаан Аккорд 25 протипоказаний пацієнткам з гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або до будь-якого іншого компонента препарату. Препарат також протипоказаний жінкам у передменопаузальному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 ЗА4 (CYРЗА4) та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYРЗА4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

Хоча у фармакокінетичних дослідженнях взаємодії з рифампіцином, потужним інгібітором CYP3A4, спостерігалися фармакокінетичні ефекти, фармакологічна активність препарату (тобто пригнічення естрогену) порушена не була і корекція дози не потрібна.

Екземестаан Аккорд 25 не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні вони мають негативну фармакологічну дію.

Особливості застосування

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов'язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам з дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Враховуючи механізм дії, Екземестаан Аккорд 25 не слід призначати жінкам із пременопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівнів ЛГ, ФСГ те естрадіолу.

Враховуючи, що Екземестаан Аккорд 25 є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток. Упродовж ад’ювантної терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз або є ризик його виникнення, слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За пацієнтами, які застосовують Екземестаан Аккорд 25, потрібно спостерігати, а при необхідності – розпочати терапію остеопорозу.

Таблетки Екземестаан Аккорд 25 містять цукрозу, їх не можна призначати пацієнткам із рідкісними вродженими дефектами метаболізму фруктози, мальабсорбцією глюкози та галактози або недостатністю ізомальтизи цукрози.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30 мл/хв) рівень експозиції екземестану був вдвічі вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. 

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2-3 рази вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне.

Дорослі та пацієнтки літнього віку.

Екземестаан Аккорд 25 рекомендується приймати по 25 мг 1 раз на добу щоденно, бажано після їди.

У пацієнток, із раком молочної залози на ранніх стадіях, лікування за допомогою Екземестаан Аккорд 25 необхідно продовжуватися до завершення п’ятирічної послідовної ад’ювантної гормональної терапії (продовження терапії Екземестаан Аккорд 25 після застосування тамоксифену) або до виникнення рецидиву пухлини.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування Екземестаан Аккорд 25 слід продовжувати, поки прогресія пухлини очевидна.

Пацієнткам із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна.

Діти. Препарат не рекомендується для застосування у дітям.

Екземестаан Аккорд 25 загалом переносився добре в усіх дослідженнях при застосуванні дози 25 мг/добу; небажані явища зазвичай були від слабкого до помірного ступеня тяжкості.

Частота припинень лікування через небажані явища становила 7,4 % у пацієнток із раком молочної залози на ранній стадії, які отримували лікування Екземестаан Аккорд 25 після стартової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найбільш поширеними небажаними явищами

були припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через небажані явища становить 2,8 % у загальній популяції хворих із порушеним раком молочної залози. Найпоширенішими небажаними явищами були припливи (14 %) і нудота (12 %). Більшість небажаних явищ може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Нижче наведені побічні реакції різних органів і систем організму. Дуже часто (≥ 1/10 %), часто (від ≥1/100 до < 1/10), нечасто ( від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко ( від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

З боку метаболізму та обміну речовин: часто – анорексія.

З боку психіки: дуже часто – депресія; безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – зап’ястний тунельний синдром; нечасто - сонливість.

З боку судин: дуже часто – припливи.

З боку травного тракту: дуже часто – біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, закреп, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – збільшення потовиділення; часто – висипання, алопеція.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто – біль у суглобах і м’язах (включаючи артралгію та меншою мірою – біль у кінцівках, у спині, остеоартрит, артрит, міалгію, скутість у суглобах); часто – остеопороз, переломи.

Загальні розлади: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто – периферичні набряки; нечасто астенія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: у пацієнток із поширеним раком молочної залози рідко повідомлялося про тромбоцитопенію та лейкопенію. Епізоди зниження кількості лімфоцитів відзначали приблизно у 20 % пацієнток, які приймали Екземестаан Аккорд 25, зокрема у пацієнток з уже існуючою лімфопенією, однак середня кількість лімфоцитів протягом доволі тривалого часу у цих пацієнток суттєво не змінювалася; також не відзначено підвищення захворюваності на вірусні інфекції. Ці ефекти не спостерігались у пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози.

У рамках дослідження початкової стадії раку молочної залози частота ішемічних кардіальних ускладнень у групах лікування екземестаном і тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2 % відповідно. Значної різниці не було помічено для жодного індивідуальних серцево-судинних ускладнень, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % порівняно з 8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % порівняно з 0,2 %) і серцевої недостатності (1,1 % порівняно з 0,7 %). Також мали місце вагінальна геморагія (4 % порівняно з 5,3 %), рак початкової стадії інших органів (3,6 % порівняно з 5,3 %), тромбоемболії (0,7 % порівняно з 0,8 %).

Екземестан був пов'язаний з більшою кількістю випадків гіперхолестеринемії порівняно з тамоксифеном (3,7 % порівняно з 2,1 %).

У рамках дослідження початкової стадії раку молочної залози виразка шлунка спостерігалася з дещо більшою частотою у групі екземестану порівняно з групою тамоксифену (0,7 % порівняно з < 0,1 %). Більшість пацієнтів, які мали виразку шлунка, одночасно з терапією екземестаном приймали супутнє лікування нестероїдними протизапальними засобами та/або мали виразку в анамнезі.

Постмаркетинговий досвід

З боку імунної системи: нечасто – підвищена чутливість.

З боку нервової системи: часто – парестезія.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, холестатичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – кропив’янка, свербіж; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

Дані про застосування Екземестаан Аккорд 25 у разових дозах 600 - 800 мг свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза Екземестаан Аккорд 25, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. В дослідах на тваринах летальність реєструвалася після введення одноразової дози, що еквівалентна відповідно 2000 і 4000 рекомендованої людської дози в мг/м2. Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування.

Вагітність. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Екземестаан Аккорд 25 протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Годування груддю. Екземестаан Аккорд 25 також не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у періменопаузальному періоді або потенціалом народжувати.

З жінками, які мають потенціал завагітніти, лікар має обговорити необхідність у відповідній контрацепції, а також із жінками, які знаходяться у періменопаузальному або нещодавно перешли у постменопаузальний період, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю вивчений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення, тому пацієнткам слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Термін придатності

2 роки.

Упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг, по 10 або 15 таблеток у блістерній упаковці. По 1, 2, 6 або 10 блістерів розміщують у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування наступним чином:

• Екземестаан Аккорд 25 № 15 – у вторинній упаковці міститься один блістер по 15 таблеток;
• Екземестаан Аккорд 25 № 30 – у вторинній упаковці міститься два блістери по 15 таблеток кожний;
• Екземестаан Аккорд 25 № 90 – у вторинній упаковці міститься шість блістерів по 15 таблеток кожний;
• Екземестаан Аккорд 25 № 100 – у вторинній упаковці міститься десять блістерів по 10 таблеток кожний.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Экземестаан Аккорд 25 табл. п/плен. оболочкой 25 мг блистер №100

Производитель: Интас Фармасьютикалc Лтд для "Аккорд Хелскер Лтд", Индия / Великобритания

Фарм. группа: Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов.

Регистрация: UA/15435/01/01

МНН: Exemestane

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L02) Эндокринная терапия

(L02B) Гормональные антагонисты и родственные средства

(L02BG) Ингибиторы ароматазы

(L02BG06) Эксеместан