Феблорика таблетки, п/плен. обол. по 40 мг №30 (10х3)

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: Opadry white YS-1-7040.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглі, двоопуклі, від білого до майже білого кольору, з гладкою поверхнею.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини та утворюється в каскаді гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Обидва етапи вищезазначених перетворень каталізуються ксантиноксидазою (XO). Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, який досягає свого терапевтичного ефекту зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного інгібування XO зі значеннями Ki in vitro в діапазоні 0,6–10 нМ. Фебуксостат є непуриновим селективним інгібітором ХО (NP-SIXO), який потужно інгібує як окиснені, так і відновлені форми ХО.

Вплив на концентрацію сечової кислоти та ксантину

У здорових добровольців фебуксостат призводив до дозозалежного зниження 24-годинних середніх концентрацій сечової кислоти в сироватці крові та підвищення 24-годинних середніх концентрацій ксантину в сироватці крові. Крім того, спостерігалося зниження загальної добової екскреції сечової кислоти зі сечею та збільшення загальної добової екскреції ксантину зі сечею. Відсоток зниження середньої концентрації сечової кислоти за 24 години у сироватці крові становив приблизно 55 % після прийому добової дози 80 мг.

Вплив на реполяризацію серця

Вплив фебуксостату на реполяризацію серця, оцінений за інтервалом QTc, оцінювався у здорових добровольців та пацієнтів із подагрою. Фебуксостат у дозах до 300 мг на добу (у 3,75 раза більше максимальної рекомендованої добової дози) у рівноважному стані не продемонстрував впливу на інтервал QTc.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 до 120 мг. Накопичення фебуксостату після застосування доз 10–240 мг кожні 24 години не виявлене. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин.

Всмоктування. Всмоктування радіоміченого фебуксостату після перорального застосування дози лікарського засобу становило щонайменше 49 % (залежно від загальної радіоактивності, виділеної у сечі). C_max фебуксостату спостерігалася між 1 та 1,5 годинами після введення дози. Після багаторазового перорального прийому дози 40 мг та 80 мг 1 раз на добу C_max становить приблизно 1,6 ± 0,6 мкг/мл (N=30) і 2,6 ± 1,7 мкг/мл (N=227) відповідно. Абсолютна біодоступність фебуксостату не вивчалась. Після застосування декількох доз 80 мг 1 раз на добу у поєднанні з жирною їжею C_max зменшувалася на 49 %, а AUC — на 18 %. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (у разі багаторазового застосування в дозі 80 мг). Отже, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату був приблизно 50 л (CV~40 %). Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (в основному з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози зі 40 мг до 80 мг.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю ферментів уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази), включаючи UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 та UGT2B7, та окиснення за участю ферментів цитохрому Р450 (CYP), включаючи ферменти CYP1A2, 2C8 та 2C9, та ферментами, які не входять у систему ферментів Р450. Відносний внесок кожної ізоформи ферменту в метаболізм фебуксостату невідомий. Окиснення бічного ланцюга ізобутилу призводить до утворення чотирьох фармакологічно активних гідроксиметаболітів, всі з яких наявні у плазмі крові людини у набагато нижчій кількості, ніж фебуксостат.

Основними метаболітами фебуксостату in vivo у сечі та калі є метаболіти ацилглюкуроніду фебуксостату (~ 35 % від дози) та окиснювальні метаболіти: 67М-1 (~ 10 % від дози), 67М-2 (~11 % від дози) і 67М-4 та вторинний метаболіт від 67М-1(~ 14 % від дози).

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % лікарського засобу виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Післяреєстраційні довгострокові дослідження

Дослідження CARES являло собою дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у процесі подвійного сліпого дослідження.

При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів). Частота інших ТНССЯ була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6 % проти 3,8 % пацієнтів), нелетального інсульту (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 % проти 1,8 % пацієнтів).

Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Під час багаторазового застосування фебуксостату в дозі 80 мг не було зафіксовано змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза порівняно з показниками у пацієнтів із нормальною функцією нирок. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Однак процентне зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові для пацієнтів з нирковою недостатністю було порівнянним із показниками з нормальною функцією нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок та 55 % у групі з тяжкими порушеннями функції нирок).

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу після багаторазових доз фебуксостату 40 мг або 80 мг середні значення CL/F фебуксостату у пацієнтів із подагрою та легкою (n=334), середньою (n=232) або тяжкою (n=34) нирковою недостатністю зменшились на 14 %, 34 % та 48 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною (n=89) функцією нирок. Відповідні середні значення AUC фебуксостату у пацієнтів з нирковою недостатністю були збільшені на 18 %, 49 % та 96 % після прийому дози 40 мг та на 7 %, 45 % та 98 % після дозування 80 мг відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Застосування фебуксостату пацієнтам із нирковою недостатністю на кінцевій стадії, які перебувають на діалізі, не вивчалося.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не виявлено суттєвих змін С_max і AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилися.

Вік. Після багаторазового перорального застосування фебуксостату не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать. Під час багаторазового перорального застосування фебуксостату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 30 % та 14 % відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протипоказаний пацієнтам, які отримують лікування азатіоприном або меркаптопурином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому його одночасне застосування з меркаптопурином та азатіоприном не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох лікарських засобів у плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з лікарськими засобами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводили.

Дослідження взаємодії фебуксостату під час цитотоксичної хіміотерапії не проводилися.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У процесі дослідження у здорових добровольців паралельне застосування фебуксостату 1 раз на добу та одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону та його метаболіту N-дезметил розиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Отже, при одночасному застосуванні фебуксостату та розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 корекція дози цих лікарських засобів не потрібна.

Теофілін

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не виявлено жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Отже, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостату. У здорових добровольців після одночасного застосування фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max становить 28 %, AUC – 41 %, t_1/2 – 26 %). У процесі клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни дози цих лікарських засобів.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози лікарських засобів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не потребує зміни дози останнього. Застосування фебуксостату з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливає на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували фебуксостат 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, спостерігається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_max на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати зі застосуванням антацидних засобів.

Особливості щодо застосування

Напади подагри

На початку лікування фебуксостатом часто спостерігається посилення нападів подагри через зміну рівня сечової кислоти у сироватці крові.

Для запобігання нападу подагри при застосуванні фебуксостату рекомендується одночасне профілактичне лікування НПЗЗ або колхіцином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Профілактична терапія спалахів може тривати протягом 6 місяців. Якщо під час лікування фебуксостатом виникає спалах подагри, прийом фебуксостату не слід припиняти.

Серцево-судинні розлади

У постмаркетинговому дослідженні CARES, в якому брали участь пацієнти з подагрою, які мали в анамнезі серйозні серцево-судинні захворювання, цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет з мікро- та/або макросудинними захворюваннями, був більш високий рівень (134 [1,5 на 100 пацієнто-років) смерті від серцево-судинних захворювань у пацієнтів, які застосовували фебуксостат, порівняно з пацієнтами, які застосовували алопуринол (100 [1,1 на 100 пацієнто-років]) [співвідношення ризику: 1,34, 95 % ДІ: 1,03; 1,73]. Первинна кінцева точка основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE) [сукупність серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту та нестабільної стенокардії з терміновою коронарною реваскуляризацією] була подібною для фебуксостату та алопуринолу [співвідношення небезпеки: 1,03, 9]. % ДІ: 0,89; 1,21]. Фебуксостат був подібним до алопуринолу для лікування нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту та нестабільної стенокардії з терміновою коронарною реваскуляризацією.

У початковій фазі 3 рандомізованих контрольованих досліджень, у яких брали участь пацієнти з подагрою, спостерігався більш високий рівень серцево-судинних тромбоемболічних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда та нефатальний інсульт) у пацієнтів, які застосовували фебуксостат [1,09 на 100 PY (95 % ДІ 0,44-2,24)], ніж алопуринол [0,60 на 100 PY (95 % ДІ 0,16-1,53)].

Також повідомлялося про потенційний підвищений ризик серцевої недостатності у пацієнтів із наявними серцево-судинними захворюваннями та/або факторами ризику серцево-судинних захворювань. Лікування фебуксостатом не рекомендується пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю. Необхідно контролювати ознаки та симптоми інфаркту міокарда, інсульту та серцевої недостатності.

Приймаючи рішення про призначення або продовження лікування фебуксостатом пацієнтам, необхідно враховувати ризики та переваги фебуксостату. Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми серйозних серцево-судинних подій та кроки, які слід вжити у разі їх виникнення.

Фебуксостат слід застосовувати лише пацієнтам, які мають неадекватну реакцію або непереносимість алопуринолу, або яким лікування алопуринолом не рекомендоване.

Алергія на лікарські засоби/гіперчутливість

Повідомлялося про серйозні реакції шкіри та гіперчутливості, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, DRESS-синдром та токсичний епідермальний некроліз, гострі анафілактичні реакції/шок у пацієнтів, які приймали фебуксостат.

У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, серед яких реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами, у деяких випадках були пов’язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. У разі появи серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, у тому числі синдрому Стівенса-Джонсона, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки припинення застосування на ранньому етапі покращує прогноз. Якщо у пацієнта мали місце алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леш-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостату за такого стану лікарський засіб не показаний таким пацієнтам.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування їм лікарського засобу не показане.

Пацієнти із захворюванням щитовидної залози

У 5,5 % пацієнтів, які застосовували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Реакції з боку печінки

Під час постмаркетингового періоду зафіксовано випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали фебуксостат, хоча повідомлення містять недостатньо інформації, необхідної для встановлення ймовірної причини. Під час рандомізованих контрольованих досліджень спостерігалося підвищення рівня трансаміназ втричі вище верхньої межі норми (ВМН) (аспартатамінотрансфераза (АСТ): 2 %, 2 %, аланінамінотрансфераза (АЛТ): 3 %, 2 % під час прийому фебуксостату та алопуринолу відповідно). Не спостерігалося посилення залежності доза-ефект для цих трансаміназ.

Перед початком лікування фебуксостатом рекомендується перевірка функції печінки (сироваткова АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін).

Необхідно негайно перевірити функцію печінки у пацієнтів, у яких спостерігаються симптоми, що можуть свідчити про ураження печінки. Ці симптоми включають втому, анорексію, дискомфорт у верхній частині живота, темний колір сечі або жовтяницю. У цьому клінічному контексті, якщо у пацієнта виявляють відхилення у печінкових пробах (АЛТ у 3 рази вище ВМН), потрібно перервати прийом фебуксостату, провести дослідження і встановити ймовірну причину реакції організму. Не слід відновлювати прийом фебуксостату у цих пацієнтів, якщо не виявлено пояснення аномалій печінкових проб.

Пацієнти, у яких рівень АЛТ у сироватці крові втричі перевищує референтний діапазон, а загальний білірубін у сироватці крові вдвічі, без альтернативного походження, піддаються ризику тяжкого ураження печінки, спричиненого лікарським засобом. Тому не слід відновлювати прийом фебуксостату таким пацієнтам. Пацієнтам із меншим підвищенням АЛТ або білірубіну в сироватці крові та з альтернативною ймовірною причиною реакції слід бути обережними під час прийому фебуксостату.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.

Натрію сполуки

Лікарський засіб містить натрію кроскармелозу. Слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату, тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Несумісність

Невідома.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ⁰С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.