ИзиФри порошок д/инг., доз. 10 мкг/дозу по 1 доз №30 в блис. с инг-ром Элпенхалер

діюча речовина: тіотропію бромід;

1 блістер містить: тіотропію броміду моногідрат - 0,016 мг (що еквівалентно тіотропію - 0,013 мг); по 10 мкг/доза, по 1 дозі в блістері;

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Порошок для інгаляцій, дозований.

Основні фізико-хімічні властивості: білий пластиковий пристрій, що містить 30 окремих алюмінієвих блістерів, наповнених білим порошком. Пристрій вкладений в алюмінієвий пакет, що містить вологопоглинач.

Фармакотерапевтична група

Засоби для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів, інгаляційні засоби. Антихолінергічні засоби.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тіотропій є специфічним антихолінергічним агентом тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість до всіх підтипів мускаринових рецепторів (від М₁ до М₅). У дихальних шляхах інгібіція М₃-рецепторів спричиняє розслаблення гладкої мускулатури. У доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo бронхопротективний ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин.

Тривалість ефекту зумовлена дуже повільним вивільненням із М₃-рецепторів; період напіврозпаду тіотропію значно довший, ніж в іпратропію. Як N-четвертинний антихолінергік, тіотропій є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційному застосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до виявлення системних антихолінергічних ефектів. Дисоціація із M₂-рецепторів є швидшою, ніж із M₃ у функціональних дослідженнях in vitro. М₃ – більш прийнятний (кінетично контрольований) рецептор підтипу селективності, ніж М₂. Висока активність та повільна дисоціація з рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Фармакодинамічні ефекти. Бронходилатація після інгаляції тіотропію, у першу чергу, є місцевим ефектом на дихальні шляхи, який не є системним.

При застосуванні тіотропію один раз на добу відзначалося значне покращання функції легень (збільшення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) та форсованої життєвої ємності легень) протягом 30 хвилин після першої дози, ефект тривав 24 години. Фармакодинамічний стабільний стан досягається протягом одного тижня. У більшості пацієнтів бронходилатація виникає на третю добу.

За результатами щоденних вимірювань, тіотропій значно покращує ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху.

Покращання функції легень зберігається без ознак толерантності.

Бронходилатація триває протягом 24-годинного інтервалу дозування порівняно з такою при застосуванні плацебо. При цьому не враховувалося, призначали тіотропій вранці або ввечері.

Тіотропій значно зменшує задишку; покращання стану зберігалося протягом усього періоду лікування.

Тіотропій значно зменшує кількість загострень ХОЗЛ та збільшує час до настання першого тяжкого загострення.

Тіотропій значно покращує якість життя, що стосується здоров’я; покращання зберігалося протягом усього періоду лікування.

Тіотропій значно скорочує кількість госпіталізованих пацієнтів із загостреннями ХОЗЛ та затримує час до першої госпіталізації.

У двох дослідженнях тіотропій значно покращив толерантність до фізичного навантаження, обмеженого симптомами захворювання, на 19,7 % та 28,3 % .

У дослідженні застосування тіотропію по 18 мкг та 54 мкг (тричі по 18 мкг) протягом 12 днів не спричиняло подовження QT-інтервалу за показниками електрокардіограми.

У чотирирічному дослідженні з участю 5993 пацієнтів тіотропій підтримував покращання показника ОФВ₁ протягом усього періоду, що, проте, не змінювало загальнорічний показник зниження ОФВ₁.

Протягом лікування на 16 % зменшувався ризик летальності. Загальна частота летальних випадків становила 4,79 на 100 пацієнто-років у групі плацебо порівняно з 4,10 на 100 пацієнто-років у групі тіотропію (співвідношення ризиків (тіотропій/плацебо) 0,84, 95 % CI – 0,73; 0,97). Лікування тіотропієм зменшувало ризик дихальної недостатності на 19 % (2,09 порівняно з 1,68 випадку на 100 пацієнто-років, відносний ризик (тіотропій/плацебо) – 0,81, 95 % CI - 0,65; 1,00).

Фармакокінетика.

Тіотропій є четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропій застосовувати у вигляді сухого порошку для інгаляцій. Як правило, при інгаляційному способі застосування більша частина дози, що вивільняється, осідає у шлунково-кишковому тракті та в меншій кількості – у легенях.

Абсорбція. Після інгаляції сухого порошку абсолютна біодоступність становить 19,5 %, що є ознакою високої біодоступності фракції, яка досягає легень. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального застосування становить 2-3 %. Максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові спостерігається через 5-7 хвилин після інгаляції.

При стабільному стані максимальний рівень тіотропію у плазмі крові пацієнтів із ХОЗЛ становить 12,9 пг/мл і швидко знижується за багатокамерною моделлю. Мінімальна концентрація тіотропію у плазмі крові при стабільному стані становить 1,71 пг/мл. Системний вплив після інгаляції тіотропію у вигляді порошку був схожий на вплив після інгаляції тіотропію у вигляді розчину.

Розподіл. 72 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить 32 л/кг. Локальна концентрація у легенях невідома, але, виходячи зі способу застосування, припускається висока концентрація в легенях. У дослідженнях на тваринах доведено, що тіотропій не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у значному об’ємі.

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації малий, оскільки 74 % відсотки незміненої субстанції виводилося з сечею після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту N-метилскопіну і дитієнілгліколевої кислоти, які не зв’язуються з мускариновими рецепторами.

Далі за дослідженнями in-vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах тіотропій (< 20 % дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 окиснення та подальшої глутатіонової кон’югації до різних метаболітів фази ІІ. Цей ферментний ланцюг може пригнічуватися інгібіторами CYP450 2D6 (та ЗА4), хінідином, кетоконазолом та гестоденом. Указані CYP450 2D6 та ЗА4 беруть участь у метаболічних перетвореннях, які відповідають за виведення меншої частини дози. Тіотропій навіть у супратерапевтичних концентраціях не інгібує цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА на мікросомах печінки.

Елімінація. Ефективний період напіврозпаду тіотропію відзначається у межах між 27 та 45 годинами після застосування пацієнтам із ХОЗЛ. Загальний кліренс становив 880 мл/хв після внутрішньовенного введення молодим здоровим волонтерам. Після внутрішньовенного введення тіотропій головним чином виводиться з сечею у незміненому вигляді. Після інгаляції сухим порошком виділення з сечею становить 7 % (1,3 мкг) від незміненої кількості протягом 24 годин, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу. Після постійного щоденного інгаляційного застосування у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стабільний стан досягався через 7 днів без подальшої кумуляції.

Лінійність/нелінійність. Тіотропій продемонстрував лінійні фармакокінетичні властивості у терапевтичному діапазоні незалежно від лікарської форми.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться із сечею, при застосуванні тіотропію у пацієнтів літнього віку знижується нирковий кліренс (365 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ віком < 65 років порівняно з 271 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ віком ≥ 65 років). Це не призведе до відповідного збільшення значень AUC_0-6,ss або C_max, _ss.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Інгаляційне застосування тіотропію 1 раз на добу у пацієнтів із ХОЗЛ у рівноважному стані з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) призвело до незначного зростання значень AUC_0-6,ss (на 1,8-30 %) та отримання схожих показників C_max порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв).

У пацієнтів із ХОЗЛ із середнім або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) внутрішньовенне введення тіотропію призводить до збільшення вдвічі загальної експозиції (показник AUC_0-4год вищий на 82 %, показник C_max вищий на 52 %) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, що підтверджується даними про концентрацію у плазмі крові після інгаляції сухого порошку.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виділяється шляхом ниркової елімінації (до 74 % у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до продуктів, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами.

Пацієнти з ХОЗЛ японської національності. Під час перехресного порівняння середня максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові через 10 хвилин після введення у стані рівноваги була на 20-70 % вищою у японців порівняно з європейцями після інгаляцій тіотропію, але ознак підвищеної летальності або ризику ускладнень з боку серця у японських пацієнтів порівняно з європейцями не було. Щодо інших рас або етнічних груп існує недостатньо фармакокінетичних даних.

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка. Немає прямого взаємозв’язку між фармакокінетикою та фармакодинамікою.

Протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до тіотропію броміду, атропіну або його похідних (до іпратропію або окситропію) або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Незважаючи на те, що формальних досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили, тіотропію бромід застосовували сумісно з іншими препаратами (симпатоміметичні бронходилататори, метилксантини, пероральні та інгаляційні стероїди, що застосовують у лікуванні ХОЗЛ) без клінічних доказів взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Не було встановлено, що використання агоністів бета-адренорецепторів тривалої дії або інгаляційних кортикостероїдів змінює експозицію тіотропію.

Однак призначення ІзіФрі^® у поєднанні з антихолінергічними лікарськими засобами не досліджували, отже, не рекомендується таке застосування.

Особливості щодо застосування

ІзіФрі^® є бронходилататором, який слід призначати 1 раз на добу для підтримуючої терапії, і не призначати для початкового лікування гострих нападів бронхоспазму.

Після застосування ІзіФрі^® можливі реакції гіперчутливості негайного типу.

Як і інші антихолінергічні препарати, ІзіФрі^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із закритокутовою глаукомою, гіперплазією передміхурової залози або обструкцією шийки сечового міхура (див. розділ «Побічні реакції»).

Інгаляційні препарати можуть спричиняти індукований інгаляцією бронхоспазм.

Препарат слід використовувати з обережністю таким пацієнтам: тим, хто нещодавно переніс інфаркт міокарда ( <6 місяців); особам із будь-якою нестійкою або небезпечною для життя аритмією або аритмією, що вимагала втручання або зміни терапії у минулому році; госпіталізованим із серцевою недостатністю (NYHA класу III або IV) протягом останнього року. Ці пацієнти були виключені з клінічних випробувань. При таких станах антихолінергічний ефект може їм зашкодити.

Оскільки концентрація у плазмі крові тіотропію броміду зростає у пацієнтів із нирковою недостатністю від помірної до тяжкої (кліренс креатиніну £ 50 мл/хв), ІзіФрі^® слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. Дані щодо тривалого застосування ІзіФрі^® пацієнтам із нирковою недостатністю відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти повинні уникати потрапляння порошку в очі. Це може призвести до преципітації або до погіршення закритокутової глаукоми, болю або дискомфорту в очах, тимчасової нечіткості зору, відчуття появи ореолу або кольорових плям перед очима у комбінації з почервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви або рогівки.

При появі вказаних симптомів у будь-якій комбінації слід припинити використання тіотропію бромідом і, не гаючи часу, звернутися за спеціалізованою медичною допомогою.

Сухість у роті, яка спостерігається при антихолінергічній терапії, може у перспективі бути пов'язана з карієсом.

ІзіФрі^® не слід використовувати більше одного разу на добу.

ІзіФрі^® містить лактозу, якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Термін придатності

2 роки.

Використати протягом 60 днів після першого відкриття алюмінієвого пакету при зберіганні за температури нижче 25 °C.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 мкг/доза, по 1 дозі в блістері; по 30 блістерів у інгаляційному пристрої Елпенхалер^®; по 1 пристрою в пакеті; по 1 пакету в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.