Корипрен 20 Мг/10 Мг таблетки, п/плен. обол. по 20 мг/10 мг №56 (14х4)

діючі речовини: еnalapril; lercanidipine;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 20 мг (відповідає еналаприлу 15,29 мг) та лерканідипіну гідрохлориду 10 мг (відповідає лерканідипіну 9,44 мг);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон (К 30), натрію гідрокарбонат, магнію стеарат;

оболонка: опудрювач жовтий 02F22330;

вміст опудрювача жовтого 02F22330: гіпромелоза 5сР (Е 646), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000,  хіноліновий жовтий (Е 104),  заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів: еналаприл та лерканідипін.

Код АТХ С09В В02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Коріпрен 20 мг/10 мг – це фіксована комбінація інгібітора АПФ (еналаприлу 20 мг) та блокатора кальцієвих каналів (лерканідипін 10 мг), двох антигіпертензивних сполук з комплементарним механізмом дії для контролю артеріального тиску у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

В ході клінічних досліджень було доведено, що зниження систолічного тиску було більш значним при застосуванні фіксованої комбінації еналаприлу та лерканідипіну, аніж при застосуванні монопрепарату. Різниця становила 6,7 мм. рт. ст.

В ході клінічних досліджень було доведено, що зниження діастолічного тиску було більш значним при застосуванні фіксованої комбінації еналаприлу та лерканідипіну, аніж при застосуванні монопрепарату. Різниця становила 7,5 мм. рт. ст.

Еналаприлу малеат – сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, похідна двох амінокислот – L-аланінової і L-піролідин-α-карбонової. Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) є пептидилдипептидазою, яка каталізує перетворення ангіотензину I у вазопресорний агент ангіотензину II. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Інгібування АПФ призводить до зниження ангіотензину II в плазмі, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі (внаслідок усунення негативного зворотного зв'язку виділення реніну) та зниження секреції альдостерону. Оскільки АПФ є ідентичним кіназі II, еналаприл може також інгібувати деградацію брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду. Однак роль цього механізму в терапевтичних ефектах еналаприлу все ще є не вивченою.

Незважаючи на те, що механізмом, за допомогою якого еналаприл знижує артеріальний тиск, головним чином, вважають супресію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, еналаприл є гіпотензивним навіть для пацієнтів з низькими рівнями реніну. Еналаприл знижує артеріальний тиск без значного підвищення частоти серцевих скорочень у гіпертензивних пацієнтів, які знаходяться і в положенні лежачи на спині, і в положенні стоячи. Симптоматична постуральна артеріальна гіпотензія – рідкісне явище. У деяких пацієнтів вона може потребувати кількох тижнів лікування для досягнення оптимального контролю артеріального тиску. Раптова відміна еналаприлу не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

Ефективне інгібування активності АПФ відбувається зазвичай через 2-4 години після перорального прийому однієї дози еналаприлу. Початок гіпотензивної дії, як правило, спостерігався через одну годину з максимальним зниженням артеріального тиску через 4-6 годин після прийому. Тривалість дії дозозалежна, але при рекомендованих дозах гіпотонічний і гемодинамічний ефекти тривали щонайменше 24 години.

У гемодинамічних дослідженнях пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням периферичного опору артерій зі збільшенням серцевого викиду і незначним прискоренням серцевого ритму або без такого.

Після прийому еналаприлу нирковий кровотік підвищується, тоді як швидкість гломерулярної фільтрації залишається без змін. Ознак затримки натрію або води не спостерігається. Однак у пацієнтів з низькою швидкістю гломерулярної фільтрації до лікування швидкість гломерулярної фільтрації, як правило, підвищується.

Після прийому еналаприлу в ході короткострокових досліджень у хворих на цукровий діабет та пацієнтів без діабету з захворюванням нирок спостерігалося зниження альбумінурії та екскреції з сечею IgG і загального білка.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Лерканідипін є антагоністом кальцію дигідропіридинової групи та інгібує трансмембранне надходження кальцію до серцевого м'яза і гладких м'язів. Механізм гіпотензивної дії заснований на безпосередній релаксаційній дії на судинні гладкі м'язи, що, таким чином, знижує загальну периферичну резистентність. Завдяки високому коефіцієнту мембранного поділу лерканідипін чинить пролонговану гіпотонічну дію і не виявляє негативних міотропних ефектів внаслідок його високої судинної селективності.

Оскільки вазодилатація, що продукується лерканідипіном, починається поступово, гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією рідко спостерігається у гіпертензивних пацієнтів.

Як і щодо інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, гіпотонічна активність лерканідипіну, головним чином, є наслідком його (S)-енантіомера.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні взаємодії при супутньому призначенні еналаприлу та лерканідипіну не спостерігалися.

Фармакокінетика еналаприлу

Абсорбція. Еналаприл швидко абсорбується; пік сироваткової концентрації спостерігається в межах однієї години. Ступінь всмоктування еналаприлу малеату при прийомі всередину становить приблизно 60 %. Наявність їжі в шлунково-кишковому тракті на абсорбцію еналаприлу не впливає.

Розподіл. Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується в еналаприлат – сильний інгібітор АПФ. Пік сироваткової концентрації еналаприлату спостерігається через 3-4 години після перорального прийому дози еналаприлу малеату. Ефективний період напіввиведення для акумуляції еналаприлату після багаторазового дозування еналаприлу становить 11 годин. У осіб з нормальною функцією нирок концентрації еналаприлату в сироватці крові у стабільному стані досягаються через 4 дні лікування.

У межах усього діапазону терапевтичних концентрацій 60% еналаприлату зв’язується з білками сироватки крові.

Метаболізм: Крім конверсії в еналаприлат, даних про значний метаболізм еналаприлу немає.

Виведення. Екскреція еналаприлату в основному здійснюється нирками. Основними компонентами сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % дози, і еналаприл, що не піддався трансформації або метаболізму (приблизно 20 %).

Період напіввиведення (Т1/2) еналаприлу при курсовому застосуванні препарату внутрішньо складає 11 годин.

Ниркова недостатність. Експозиція еналаприлу та еналаприлату підвищена у пацієнтів з нирковою недостатністю. У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) рівноважна концентрація AUC еналаприлату приблизно в два рази вища, ніж у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, після прийому дози 5 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну £ 30 мл/хв), показник AUC більший приблизно в 8 разів. Ефективний період напіввиведення еналаприлату після багаторазового прийому еналаприлу подовжується при такому рівні ниркової недостатності, час досягнення рівноважної концентрації збільшується.

Еналаприлат може бути виведений з кровообігу шляхом гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі – 62 мл/хв.

Фармакокінетика лерканідипіну

Абсорбція. Лерканідипін повністю абсорбується після перорального прийому, а піковий рівень в плазмі досягається приблизно через 1.5-3 години. Два енантіомери лерканідипіну показали ідентичні профілі рівнів у плазмі крові: час досягнення пікової концентрації у плазмі однаковий; як пікова концентрація в плазмі, так і AUC в середньому в 1,2 раза вищі для (S)-енантіомера. Елімінація напіврозпаду двох енантіомерів в основному однакова. In vivo не спостерігається взаємозамінності двох енантіомерів.

Внаслідок вираженого метаболізму першого проходження абсолютна біодоступність перорального лерканідипіну, прийнятого після їди, становить приблизно 10 %. Однак біодоступність при прийомі здоровими добровольцями натще знижується до 1/3 від вищевказаного значення. Біодоступність лерканідипіну після перорального прийому підвищується в 4 рази при прийомі його не пізніше ніж через 2 години після прийому їжі з високим вмістом жиру. Отже, препарат потрібно призначати до прийому їжі.

Розподіл. Розподіл із плазми в тканини і органи є швидким та екстенсивним.

Зв’язування з білками плазми перевищує 98 %. Оскільки рівень білка знижений у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищий.

Метаболізм. Лерканідипін екстенсивно метаболізується СYРЗА4; жодних продуктів метаболізму не виявляється ні в сечі, ні у фекаліях. Переважно лерканідипін перетворюється в неактивні метаболіти, і приблизно 50 % дози екскретується з сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки показали, що лерканідипін демонструє незначне інгібування двох ферментів СYРЗА4 і СYР2D6 при концентраціях, що в 160 і 40 разів перевищують піковий рівень в плазмі, який досягається після прийому дози 20 мг. Крім того, вивчення взаємодії у людини показало, що лерканідипін не модифікує плазмові рівні мідазоламу (типового субстрату СYРЗА4) або метопрололу (типового субстрату СYР2D6). Тому очікується, що застосування лерканідипіну в терапевтичних дозах не буде призводити до інгібування біотрансформації лікарських засобів, які метаболізуються СYРЗА4 або СYР2D6.

Виведення. Елімінація, головним чином, здійснюється шляхом біотрансформації.

Середній час термінальної елімінації, за розрахунками, становить 8-10 годин. Внаслідок високої спорідненості з ліпідними мембранами терапевтична активність триває протягом 24 годин. Після повторного прийому кумуляція не спостерігається.

Лінійність/нелінійність. При пероральному прийомі лерканідипіну його плазмовий рівень не є прямо пропорційним дозі (нелінійна кінетика). Після прийому 10, 20 або 40 мг співвідношення пікових концентрацій в плазмі було 1:3:8, а площ під фармакокінетичною кривою концентрація–час в плазмі – у співвідношенні 1:4:18, що вказує на прогресивну насиченість ефекту первинного проходження через печінку. Відповідно, біодоступність підвищується зі збільшенням дози.

Особливі групи пацієнтів. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів зі слабкою до помірної нирковою дисфункцією або печінковим порушенням від слабкого до помірного є подібною до такої, що спостерігається в загальній популяції пацієнтів. Пацієнти з тяжкою нирковою дисфункцією або пацієнти, які залежать від діалізу, продемонстрували більш високі концентрації препарату (приблизно 70 %). У пацієнтів з помірним і тяжким ураженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, ймовірно, підвищена, оскільки він метаболізується головним чином в печінці.

Есенціальна артеріальна гіпертензія.

• Підвищена чутливість до будь-якої діючої речовини (еналаприлу або лерканідипіну), до будь-якого інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів, або будь-якого іншого компонента цього лікарського засобу.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Вагітність або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Одночасне застосування Коріпрену 20 мг/10 мг з препаратами, що містять аліскірен, у разі наявності діабету чи ниркової недостатності (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).
• Обструкція відтоку з лівого шлуночка, у тому числі при стенозі аорти.
• Нелікована застійна серцева недостатність.
• Нестабільна стенокардія.
• Застосування протягом одного місяця після інфаркту міокарда.
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл /хв), у т.ч. у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі.
• Тяжка печінкова недостатність.

Супутній прийом:

• сильних інгібіторів СYРЗА4;
• циклоспорину;
• соку грейпфрута.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Гіпотензивний ефект Коріпрену може бути потенційований іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, такими як діуретичні засоби, β-блокатори, α-блокатори тощо. Крім того, нижчезазначені взаємодії спостерігалися при застосуванні одного з компонентів комбінованого препарату.

Еналаприлу малеат

Подвійне блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Дані клінічних випробувань показали, що подвійне блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системі (РААС) за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов'язане з більш високою частотою побічних ефектів, зокрема гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) в порівнянні з такою при застосуванні одного препарату, що діє на РААС.

Калійзберігаючі діуретики або добавки калію

Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, спричинену діуретиками. Калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Якщо показане їх одночасне застосування у зв’язку з гіпокаліємією, необхідна обережність та частий моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Застосування високих доз діуретиків на початку прийому еналаприлу може призвести до зменшення об'єму циркулюючої крові і ризику виникнення гіпотензії. Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення споживання води або солі або застосування низьких доз еналаприлу.

Інші антигіпертензивні засоби

Одночасне застосування цих препаратів може посилювати гіпотензивну дію еналаприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими судинорозширювальними засобами може призвести до ще більшого зниження артеріального тиску.

Літій Під час супутнього застосування препаратів літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і його токсичність. Одночасне застосування тіазидних діуретиків з інгібіторами АПФ може призвести до підвищення рівня літію та підвищення ризику токсичності літію. Одночасне застосування еналаприлу з літієм не рекомендується, але якщо така комбінація виявляється необхідною, слід проводити ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Трициклічні антидепресанти/ антипсихотичні препарати/ анестетики/ наркотики

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження рівня артеріального тиску.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2)

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), можуть зменшити ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути ослаблений НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Спільне застосування НПЗП (у тому числі інгібіторів ЦОГ-2) і антагоністів рецептора ангіотензину II або інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення рівня калію в сироватці крові і може призвести до погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (наприклад у літніх людей або пацієнтів з явищами дегідратації, в тому числі внаслідок терапії діуретиками). Таким чином, комбінацію вказаних препаратів хворим з порушеною функцією нирок слід призначати з особливою обережністю. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, також слід приділяти особливу увагу моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодично протягом лікування.

Препарати золота

Рідко у хворих, які отримували ін'єкційні препарати, що містять золото (натрію ауротіомалат), і супутню терапію інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, виникали нітритоїдні реакції (симптоми включають почервоніння обличчя, нудоту, блювання і гіпотензію).

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців)

Супутній прийом інгібіторів mTOR (наприклад темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. «Особливості застосування»).

Симпатоміметики Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ.

Протидіабетичні препарати

Епідеміологічні дослідження показали, що спільне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних лікарських засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до посилення глюкозознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Це явище більш ймовірне протягом перших тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Алкоголь Алкоголь посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики і b-адреноблокатори

Еналаприл можна безпечно приймати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками та b-адреноблокаторами.

Лерканідипін

Інгібітори CYP3A4

Оскільки лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP3A4, одночасне застосування інгібіторів та індукторів CYP3A4 може впливати на метаболізм та виведення лерканідипіну.

Комбінований прийом лерканідипіну з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, еритроміцин, тролеандоміцин) протипоказаний.

Дослідження взаємодії з кетоконазолом, сильним інгібітором CYP3A4, продемонструвало помітне підвищення рівня лерканідипіну в плазмі (15-кратне збільшення площі під кривою концентрація–час (AUC) препарату і 8-кратне збільшення Cmax еутомеру S-лерканідипіну).

Циклоспорин Циклоспорин і лерканідипін не слід приймати одночасно. При спільному їх використанні спостерігалося підвищення плазмової концентрації обох препаратів. Дослідження за участю здорових молодих добровольців не показало ніяких змін рівня лерканідипіну в плазмі після прийому циклоспорину через 3 години після застосування лерканідипіну, але показник AUC циклоспорину збільшився на 27%. Спільне введення лерканідипіну з циклоспорином викликало 3-кратне зростання рівня лерканідипіну в плазмі і збільшення AUC циклоспорину на 21%.

Грейпфрутовий сік

Лерканідипін не слід приймати разом з грейпфрутовим соком. Що стосується інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну може бути пригнічений під впливом грейпфрутового соку, що призводить до підвищення його системної доступності та, як наслідок, посилення гіпотензивного ефекту.

Алкоголь

Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може посилювати ефект антигіпертензивних судинорозширювальних препаратів.

Субстрати CYP3A4

Необхідно з обережністю призначати спільний прийом лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні препарати III класу, наприклад аміодарон, хінідин.

Індуктори CYP3A4

Застосування лерканідипіну одночасно з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні препарати (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, потребує обережності, тому що антигіпертензивний ефект лерканідипіну може при цьому знижуватись. Тому артеріальний тиск слід контролювати частіше, ніж зазвичай.

Дигоксин Спільний прийом 20 мг лерканідипіну у пацієнтів, що тривалий час перебувають на лікуванні бета-метилдигоксином, не показав ніяких ознак фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців, що перебували на лікуванні дигоксином, після введення 20 мг лерканідипіну відмічалось середнє підвищення Cmax дигоксину на 33%, тоді як AUC та нирковий кліренс були значно змінені. У разі супутнього прийому дигоксину слід здійснювати ретельний моніторинг щодо клінічних ознак токсичності дигоксину.

Мідазолам У літніх добровольців одночасний пероральний прийом 20 мг мідазоламу призводив до посилення абсорбції лерканідипіну (приблизно на 40%) і зниження швидкості його абсорбції (Tmaxзбільшився з 1,75 до 3 годин). Жодних змін концентрації мідазоламу не спостерігалось.

Метопролол Коли лерканідипін застосовувався спільно з метопрололом – бета-блокатором, який виводиться переважно печінкою, біодоступність метопрололу не змінювалася, тоді як біодоступність лерканідипіну знижувалась на 50%. Цей ефект може бути обумовлений зниженням печінкового кровотоку, викликаного ß-адреноблокаторами, і, отже, може виникати при використанні інших препаратів цього класу. Однак лерканідипін можна безпечно застосовувати одночасно з ß-адреноблокаторами.

Циметидин Одночасне застосування циметидину в дозі 800 мг на добу не викликає значних змін рівня лерканідипіну в плазмі, але при прийомі більш високих доз слід дотримуватися обережності, оскільки біодоступність лерканідипіну і, отже, його гіпотензивний ефект можуть підвищуватись.

Флуоксетин У дослідженні взаємодії з флуоксетином (інгібітором CYP2D6 і CYP3A4), проведеному за участю здорових добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± СВ), не було виявлено клінічно значущих змін фармакокінетики лерканідипіну.

Симвастатин Коли лерканідипін в дозі 20 мг неодноразово застосовувався одночасно з симвастатином в дозі 40 мг, AUC лерканідипіну суттєво не змінювалась, тоді як AUC симвастатину збільшилася на 56%, а його основного активного метаболіту (β-гідроксикислоти) – на 28%. Малоймовірно, що такі зміни мають клінічне значення. Жодної взаємодії не очікується, якщо лерканідипін приймають вранці, а симвастатин – увечері, як зазначено для такого препарату.

Варфарин Спільне застосування 20 мг лерканідипіну натщесерце в здорових добровольців не змінювало фармакокінетики варфарину.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Особливості застосування

Симптоматична гіпотензія.

У пацієнтів з неускладненою гіпертензією симптоматична гіпотензія – явище рідкісне. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують еналаприл, симптоматична гіпотензія розвивається частіше, якщо у них зменшений об’єм циркулюючої крові, наприклад, внаслідок прийому діуретиків, безсольової дієти, діалізу, діареї або блювання. У пацієнтів із серцевою недостатністю (яка супроводжується або не супроводжується нирковою недостатністю) спостерігалася симптоматична гіпотензія. Симптоматична гіпотензія, ймовірно, можлива у пацієнтів із тяжкими формами серцевої недостатності, що спостерігається при прийомі високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або при функціональній нирковій недостатності. У цих пацієнтів терапію слід починати під контролем лікаря, і пацієнти повинні чітко дотримуватися режиму лікування щоразу, коли змінюється доза еналаприлу і/або діуретичних засобів. Подібні застереження необхідні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У разі виникнення артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і при необхідності ввести внутрішньовенно ізотонічний розчин у вигляді інфузії. Минуща гіпотензивна реакція не є протипоказанням до подальшого призначення препарату у відповідному дозуванні. Лікування може бути продовжене без ускладнень після того, як тиск крові підвищиться внаслідок відновлення об’єму рідини в організмі. У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або низьким рівнем артеріального тиску при прийомі еналаприлу може спостерігатися додаткове зниження загального артеріального тиску. Цей ефект може бути передбачений і, як правило, не є причиною для відміни лікування. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може виникнути необхідність у зниженні дози та/або відміні діуретичних засобів та/або еналаприлу.

Синдром слабкості синусового вузла.

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла (якщо не імплантований кардіостимулятор).

Дисфункція лівого шлуночка та ішемічна хвороба серця.

Незважаючи на те, що контрольовані дослідження гемодинаміки не виявили порушення функції шлуночків, слід з обережністю застосовувати блокатори кальцієвих каналів при лікуванні пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка. Вірогідно, що застосування деяких дигідропіридинів короткої дії може асоціюватися з підвищеним серцево-судинним ризиком у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Незважаючи на те, що лерканідипін належить до препаратів пролонгованої дії, його необхідно з обережністю призначати таким пацієнтам. У рідкісних випадках застосування деяких дигідропіридинів може спричинити прекордіальний біль або стенокардію. Дуже рідко пацієнти з попередньою стенокардією можуть відчувати підвищення частоти, тривалості або тяжкості таких нападів. Можливі окремі випадки інфаркту міокарда.

Застосування при порушенні функції нирок.

Особлива обережність потрібна при призначенні еналаприлу пацієнтам з незначними або помірними порушеннями функції нирок. Постійний моніторинг рівня калію та креатиніну в сироватці крові під час лікування еналаприлом є частиною медичної допомоги цим пацієнтам. Повідомлення про ниркову недостатність, пов'язану з застосуванням еналаприлу, стосувалися, головним чином, пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або з основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. У разі своєчасної діагностики та відповідного лікування ниркова недостатність, спричинена застосуванням еналаприлу, зазвичай, є оборотною. У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без попереднього захворювання нирок поєднання еналаприлу з діуретичним засобом може спричинити підвищення сечовини і креатиніну в сироватці крові. Може бути потрібне зниження дози еналаприлу і/або відміна діуретичного препарату. У таких випадках слід враховувати можливість стенозу ниркової артерії.

Реноваскулярна гіпертензія.

Пацієнти з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки особливо схильні до розвитку артеріальної гіпотензії або ниркової недостатності при терапії інгібіторами АПФ. Порушення функції нирок можливе вже при мінімальних змінах рівня креатиніну в сироватці крові. У цих хворих терапію слід розпочинати під ретельним лікарським наглядом з низьких доз і обережного їх титрування та моніторингу функції нирок.

Ниркова трансплантація.

Немає досвіду застосування лерканідипіну або еналаприлу пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок. Отже, лікування цих пацієнтів Коріпреном не рекомендується.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). В зв’язку з цим подвійне блокування за допомогою інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується. Якщо застосування цих комбінацій вважається абсолютно необхідним, таку терапію потрібно проводити тільки під наглядом фахівця і в умовах ретельного моніторингу функцій нирок, артеріального тиску та рівня електролітів. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати з аліскіреном пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Печінкова недостатність.

Гіпотензивний ефект лерканідипіну може посилюватися у пацієнтів з порушеною функцією печінки. Зрідка при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігається синдром, який починається холестатичною жовтяницею або гепатитом і прогресує до раптового і такого, що швидко розвивається, некрозу печінки (іноді летального). Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнти, у яких розвинулася жовтяниця або помітно підвищилися печінкові ферменти при прийомі інгібіторів АПФ, повинні припинити прийом інгібіторів АПФ, і їм необхідно призначити відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, спостерігається нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія і анемія. Нейтропенія виникає в рідкісних випадках у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із судинним колагенозом, які приймають імунодепресивні засоби, алопуринол, прокаїнамід, або при наявності декількох з цих факторів ризику, особливо при попередньому порушенні функції нирок. У декого з цих пацієнтів спостерігаються серйозні інфекції, які іноді не реагують на інтенсивне застосування антибіотиків. При застосуванні еналаприлу у таких пацієнтів рекомендується регулярно контролювати лейкоцитарну формулу, а хворих слід проінструктувати щодо необхідності повідомляти свого лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Повідомлялось про випадки ангіоневротичного набряку (набряк Квінке) з поширенням на обличчя, кінцівки, губи, язик, голосові щілини і/або гортань у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл. Це може трапитися в будь-який час лікування. У таких випадках необхідно негайно припинити прийом еналаприлу. Пацієнти повинні перебувати під ретельним контролем до виписки зі стаціонару для того, щоб переконатися, що симптоми повністю зникли. Навіть у разі, якщо виникає набряк лише язика без респіраторного дистресу, пацієнти можуть потребувати тривалого спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може виявитися недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні наслідки ангіоневротичного набряку, у т.ч. набряку гортані або язика. Пацієнти із набряком язика, голосової щілини або гортані, ймовірно, зазнають обструкції дихальних шляхів, особливо при наявності в анамнезі оперативного втручання на дихальних шляхах.

Якщо набряк язика, голосової щілини або гортані може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідно невідкладно призначати відповідне лікування, включаючи підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (від 0,3 мл до 0,5 мл), та/або вжити заходів, що забезпечують надходження повітря в дихальні шляхи. Згідно з повідомленнями, при прийомі інгібіторів АПФ частота виникнення набряку Квінке у пацієнтів негроїдної раси набагато вища порівняно з пацієнтами інших рас. У пацієнтів, в анамнезі яких є ангіоневротичний набряк не пов'язаний з прийомом інгібітору АПФ, може бути набагато більший ризик розвитку ангіоневротичного набряку, якщо вони отримують інгібітор АПФ.

Сумісний прийом інгібіторів АПФ та інгібіторів mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) наприклад темсиролімусу, сиролімусу, еверолімусу, може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих.

Анафілактоїдні реакції, що загрожують життю, трапляються рідко під час десенсибілізаційної терапії, спрямованої проти отрут комах, і супутнього застосування інгібітора АПФ. Цих реакцій можна уникнути шляхом тимчасової відміни інгібітора АПФ перед кожною десенсибілізацією.

Анафілактоїдні реакції під час ЛНП аферезу.

Анафілактоїдні реакції, що загрожують життю, рідко трапляються при аферезі ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням сульфату декстрану та супутнім застосуванням інгібітора АПФ. Цих реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення прийому інгібітора АПФ перед кожним аферезом.

Гіпоглікемія.

Необхідний ретельний контроль рівня цукру крові в перший місяць лікування інгібіторами АПФ у пацієнтів із цукровим діабетом, які приймають пероральні цукрознижувальні препарати чи інсулін.

Кашель.

У зв'язку із застосуванням інгібіторів АПФ виникає кашель. Як правило, це непродуктивний і стійкий кашель, який зникає після відміни терапії. Кашель, спричинений інгібітором АПФ, потрібно також враховувати при диференційованому діагнозі кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія.

При серйозному хірургічному втручанні або анестезії із застосуванням засобів, що знижують кров’яний тиск, еналаприл інгібує утворення ангіотензину II, що може призвести до компенсаторної секреції реніну. Якщо артеріальна гіпотензія розвивається в результаті цього механізму, її можна усунути фізичним збільшенням об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, включаючи еналаприл, підвищується рівень калію в сироватці крові. Факторами ризику розвитку гіперкаліємії є: ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік > 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні захворювання, зокрема зневоднення, гостра декомпенсована серцева недостатність, метаболічний ацидоз, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), прийом добавок калію або замінників солі, що містять калій, супутнє лікування іншими препаратами, що спричиняють підвищення показників сироваткового калію (наприклад гепарином). Використання добавок калію, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі, що містять калій, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може призвести до серйозних, іноді летальних аритмій. Якщо одночасне застосування еналаприлу та будь-якого з вищевказаних препаратів буде визнано доцільним, потрібно проводити регулярний моніторинг сироваткового калію.

Літій

Поєднання прийому літію та еналаприлу, як правило, не рекомендується.

Стимулятори СYРЗА4.

Стимулятори СYРЗА4, такі як антиконвульсанти (наприклад фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, можуть знижувати рівень лерканідипіну у сироватці крові, тому ефективність препарату може бути нижчою, ніж очікувалося.

Етнічні відмінності.

Як і щодо інших інгібіторів АПФ, еналаприл, безсумнівно, є менш ефективним для зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, ймовірно, через рівні реніну в плазмі, які часто у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією набагато нижчі.

Алкоголь.

Слід уникати прийому алкоголю, оскільки така комбінація може потенціювати дію судинорозширювальних гіпотензивних засобів.

Лактоза.

Пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід призначати Коріпрен.

Пацієнти, артеріальний тиск яких недостатньо контролюється застосуванням 20 мг еналаприлу як монотерапії, можуть підвищити дозу еналаприлу для продовження монотерапії або перейти на прийом препарату з фіксованою комбінацією діючих речовин Коріпрен 20 мг/10 мг.

Може бути рекомендовано індивідуальний підбір дози, або, якщо клінічно доречно, прямий перехід від монотерапії до фіксованої комбінації.

Не слід застосовувати дозу еналаприлу 20 мг/ лерканідипіну 10 мг для початкового лікування артеріальної гіпертензії.

Лікарський засіб слід приймати переважно вранці, як мінімум за 15 хвилин до сніданку. Цей препарат не слід запивати грейпфрутовим соком.

Таблетки застосовують перорально, рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку. Лікування пацієнтів залежить від стану функції нирок.

Дозування при нирковій недостатності: Коріпрен 20 мг/10 мг протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. На початку лікування пацієнтам з легкою та помірною нирковою недостатністю слід дотримуватись особливої обережності.

Дозування при печінковій недостатності. Коріпрен 20 мг/10 мг протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. На початку лікування пацієнтам з легкою та помірною печінковою недостатністю слід дотримуватись особливої обережності.

Діти.

Ефективність і безпека застосування Коріпрену для лікування дітей не встановлені. Препарат не застосовують у педіатрічній практиці.

У наведеній нижче таблиці представлено небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях застосування препарату у таких дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг та 20 мг/20 мг, для яких існує причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Небажані реакції подано за системно-органними класами MedDRA за такою частотою виникнення: дуже часті (>1/10), часті (≥1/100 - <1/10), нечасті (≥1/1000 - <1/100), поодинокі (≥1/10000 - <1/1000), рідкісні (<1/10000) та невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Про небажані явища, що виникали лише у одного пацієнта, повідомлялося з частотою «поодинокі».

Побічні реакції, що стосуються діючих речовин препарату окремо.

Побічні реакції, про які повідомлялося при використанні одного з компонентів (еналаприлу або лерканідипіну) препарату окремо, можуть бути потенційними побічними ефектами комбінованого препарату, навіть якщо вони не спостерігалися в клінічних випробуваннях або протягом періоду післяреєстраційного застосування.

Еналаприл

З боку кровоносної та лімфатичної системи:

нечасті: анемія (включаючи апластичну та гемолітичну форми);

поодинокі: нейтропенія, зниження гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функцій кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

З боку ендокринної системи:

невідомо: синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та травної системи:

нечасті: гіпоглікемія.

З боку нервової системи та психіки:

часті: депресія, головний біль;

нечасті: сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, підвищена збудливість, парестезії, вертиго;

поодинокі: аномальні сновидіння, порушення сну.

З боку органів зору:

дуже часті: затуманення зору.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часті: запаморочення;

часті: гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію), синкопе, біль у грудях, аритмія, стенокардія, тахікардія;

нечасті: ортостатична гіпотензія, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда чи гостре порушення мозкового кровообігу*, можливо, вторинне щодо надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів з групи ризику;

поодинокі: синдром Рейно.

* Частота виникнення була порівнянною з такою в групі плацебо і контрольних групах активного лікування в клінічних випробуваннях.

З боку органів дихання, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часті: кашель;

часті: диспное;

нечасті: ринорея, біль у горлі та захриплість, бронхоспазм/астма;

поодинокі: легеневий інфільтрат, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часті: нудота;

часті: діарея, біль у животі, зміна смаку (дисгевзія);

нечасті: непрохідність кишечнику, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення шлунка, сухість у роті, виразкова хвороба;

поодинокі: стоматит, афтозний стоматит, глосит;

рідкісні: ангіоневротичний набряк кишечнику.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

поодинокі: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний) або некроз печінки, холестаз (включаючи жовтяницю).

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часті: висипання, гіперчутливість, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані;

нечасті: гіпергідроз, свербіж, кропив’янка, алопеція;

поодинокі: поліморфна еритема, синдром Стівенса–Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пухирчатка, еритродермія.

Симптоматичний комплекс, який може включати деякі або всі із нижчезазначених симптомів: може спостерігатися гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, наявність антинуклеарних антитіл (АNA), підвищена швидкість осідання еритроцитів (ESR), еозинофілія і лейкоцитоз, висипання, світлочутливість або інші дерматологічні прояви.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

нечасті: ниркова недостатність, ниркові пошкодження, протеїнурія;

поодинокі: олігурія.

З боку статевої системи та молочних залоз:

нечасті: імпотенція;

поодинокі: гінекомастія.

Загальні порушення:

дуже часті: астенія;

часті: втома;

нечасті: м’язові спазми, припливи, дзвін у вухах, загальне нездужання, гарячка.

Зміни лабораторних показників:

часті: гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну;

нечасті: підвищення сечовини в крові, гіпонатріємія;

поодинокі: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.

Лерканідипін

Побічні реакції, про які найбільш часто повідомлялося в ході контрольованих клінічних досліджень, – це головний біль, запаморочення, периферичний набряк, тахікардія, прискорене серцебиття і припливи. Кожна з вищезазначених реакцій спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів

З боку імунної системи:

рідкісні: гіперчутливість.

З боку психіки:

поодинокі: сонливість.

З боку нервової системи:

нечасті: головний біль, запаморочення.

З боку серця:

нечасті: тахікардія, прискорене серцебиття;

поодинокі: стенокардія.

З боку судинної системи:

нечасті: припливи;

рідкісні: синкопе.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поодинокі: нудота, диспепсія, діарея, біль у животі, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

поодинокі: висипання.

З боку сполучної тканини та скелетно-м’язові порушення:

поодинокі: міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

поодинокі: поліурія.

Загальні порушення:

нечасті: периферичний набряк;

поодинокі: астенія, підвищена втомлюваність.

Протягом періоду післяреєстраційного застосування препарату дуже рідко повідомлялося про такі небажані реакції (<1/10000): гіпертрофія ясен, оборотне підвищення сироваткового рівня печінкових трансаміназ, гіпотензія, часте сечовипускання і грудний біль.

Деякі дигідропіридини в рідких випадках можуть призводити до виникнення прекордіального болю або стенокардії. Дуже рідко у пацієнтів зі стенокардією в анамнезі можуть виникати підвищення частоти, тривалості та тяжкості цих нападів. Існують повідомлення про поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Лерканідипін не впливає на рівень цукру в крові або рівень ліпідів у сироватці крові.

В період післяреєстраційного застосування були зареєстровані випадки навмисного передозування еналаприлу/лерканідипіну дозами від 100 до 1000 мг для кожного з цих препаратів. У таких випадках була потрібна госпіталізація. Повідомлені симптоми (зниження систолічного артеріального тиску, брадикардія, занепокоєння, сонливість і біль у боці) також могли бути пов’язані із супутнім прийомом високих доз інших препаратів (наприклад бета-адреноблокаторів).

Симптоми передозування еналаприлу і лерканідипіну. Найбільш характерним симптомом передозування еналаприлу є гіпотензія (що виникає через приблизно 6 годин після прийому препарату) одночасно з блокадою РААС, і ступор. До симптомів, пов'язаних з передозуванням інгібіторів АПФ, можна віднести судинний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, серцебиття, брадикардію, запаморочення, неспокій і кашель. Сироваткові рівні еналаприлату, у 100 і 200 разів вищі, ніж зазвичай, спостерігаються після застосування терапевтичних доз еналаприлу 300 мг і 440 мг, відповідно.

Як і у разі застосування інших дигідропіридинів, передозування лерканідипіном може викликати надмірну периферичну вазодилатацію з вираженою гіпотензією і рефлекторною тахікардією.

Лікування при передозуванні еналаприлу і лерканідипіну. Рекомендованим лікуванням передозування еналаприлом є внутрішньовенне інфузійне введення фізіологічного розчину. Якщо виникає гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. Можна використовувати внутрішньовенне введення ангіотензину II та/або катехоламінів. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід вжити заходів щодо виведення еналаприлу малеату з організму (наприклад викликати блювання, промити шлунок, ввести адсорбенти і сульфат натрію). Еналаприлат можна видалити з кровотоку шляхом гемодіалізу. Використання кардіостимулятора показане при брадикардії, резистентній до терапії. Слід постійно контролювати показники життєво важливих функцій організму, рівень електролітів та креатиніну сироватки крові.

При передозуванні лерканідипіном у разі розвитку тяжкої гіпотензії, брадикардії і втрати свідомості може бути корисною підтримка серцево-судинної діяльності шляхом внутрішньовенного введення атропіну з метою уникнення брадикардії.

З огляду на тривалу фармакологічну дію лерканідипіну, стан пацієнта, який прийняв надмірну дозу, потрібно контролювати щонайменше 24 години. Інформації щодо ефективності діалізу, немає. Оскільки препарат має високу ліпофільність, рівень лерканідипіну в плазмі крові не є інформативним щодо ступеня передозування. Діаліз неефективний.

Лікарський засіб не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Застосування Коріпрену не рекомендується жінкам, які годують груддю.

Фертильність.

Відзначено оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїдів, які можуть порушити запліднення у деяких пацієнтів, які проходять лікування блокаторами кальцієвих каналів. Якщо повторні запліднення in vitro були безуспішними і коли цьому немає інших пояснень, можливою причиною вважається застосування блокаторів кальцієвих каналів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив Коріпрену та його компонентів на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами незначний. Однак необхідно взяти до уваги можливий розвиток запаморочення, астенії, втоми та у рідких випадках – сонливості.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла і вологи при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці поза їх полем зору.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері. По 1, 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Корипрен 20 Мг/10 Мг таблетки, п/плен. обол. по 20 мг/10 мг №56 (14х4)

Производитель: Рекордати Индастриа Химика е Фармасевтика для "Рекордати Аиленд Лтд" (Италия / Ирландия)

Фарм. группа: Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Эналаприл и лерканидипин.

Регистрация: № UA/11927/01/02 от 01.12.2016. Приказ № 1299 от 01.12.2016

МНН: Enalapril and lercanidipine

Код АТХ:

(C) Лекарственные средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

(C09) Препараты, влияющие на ренин-ангиотензивную систему

(C09B) Ингибиторы АПФ, комбинации

(C09BB) Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов

(C09BB02) Эналаприл и лерканидипин