Стритоксол конц. д/р-ра д/инф. 6 мг/мл фл. 50 мл №1

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; етанол безводний.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора в’язка рідина від безбарвного до світлого жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани. Паклітаксел. Код АТХ L01C D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричиняє утворення аномальних скупчень або зв’язок мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних зірок з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м² і 175 мг/м² поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення в термінальній фазі становила 3-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24 л/год·м². Імовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м², що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові С_max і площа під фармакокінетичною кривою AUC_→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник C_max у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг×год/мл (діапазон 2609-9428 нг×год/мл), кліренс – 20,6 л/год×м² (діапазон 11-38 л/год×м²), об’єм розподілу – 291 л/м² (діапазон 121-638 л/м²), а період напіввиведення в термінальній фазі – 23,7 години (діапазон 12-33 години).

Індивідуальна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при декількох курсах лікування не було виявлено.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12, 6 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Імовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці з участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчали. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вище, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром більше 1 см) після лапаротомії, у комбінації з цисплатином; хіміотерапія другої лінії метастазуючого раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).

Рак молочної залози (ад’ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастазуючого раку молочної залози, у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширений недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Підвищена чутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату, особливо до олії рицинової поліетоксильованої.

Нейтропенія до початку лікування (кількість нейтрофілів < 1,5 ×10⁹/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1,0 ×10⁹/л).

Серйозні неконтрольовані інфекції при саркомі Капоші.

Тяжкі порушення функції печінки.

Особливі заходи безпеки

При роботі з препаратом Стритоксол, як і з іншими антинеопластичними препаратами, необхідна обережність. Розводити препарат слід в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку слід промити водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх слід ретельно промивати великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння в горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу.

При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при нагріванні до кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому є нерозчинений осад, препарат використовувати не можна і такий флакон потрібно знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Утилізація

Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, потрібно знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастазуючого раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Таким чином, у зв’язку з відсутністю досліджень взаємодії слід з обережністю одночасно застосовувати паклітаксел з препаратами, відомими як інгібітори CYP2C8 і CYP3A4 (наприклад кетоконазол або інші протигрибкові препарати імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, клопідогрель, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір) через можливість збільшення токсичності паклітакселу за рахунок підвищення дозування. Одночасне застосування паклітакселу з препаратами, відомими як індуктори CYP2C8 або CYP3A4 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендоване у зв’язку з можливістю зниження ефективності через зниження експозиції паклітакселу.

Дослідження продемонстрували, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу в 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію декількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Особливості застосування

Лікування паклітакселом необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації. Перед введенням паклітакселу, з метою попередження тяжких реакцій гіперчутливості, пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів.

При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел необхідно вводити до цисплатину.

При введенні паклітакселу після адекватної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються у вигляді задишки та артеріальної гіпотензії, які потребують вживання терапевтичних заходів, ангіоневротичного набряку і генералізованої кропив’янки) спостерігаються менш ніж у 1 % пацієнтів. Імовірно, ці реакції є гістамінопосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел призначати не слід.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Під час лікування паклітакселом необхідно часто контролювати кількість формених елементів крові. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л – у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л – у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресія ІІІ-ІV ступеня.

Немає ніяких доказів того, що при введенні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня підвищується його токсичність. При більш тривалому введенні паклітакселу пацієнтам з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня відзначалося посилення мієлосупресії. Стан пацієнтів слід уважно контролювати щодо розвитку тяжкої мієлосупресії (див. «Спосіб застосування та дози»).

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих з холестазом. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Тяжкі порушення провідності серця при монотерапії паклітакселом спостерігаються рідко. У разі розвитку у процесі терапії паклітакселом значних порушень серцевої провідності слід призначати відповідне лікування, а при наступних введеннях паклітакселу проводити безперервний моніторинг функції серця. Під час введення паклітакселу відзначалися артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія; зазвичай вони є безсимптомними і не потребують вживання терапевтичних заходів. Рекомендується частий контроль життєво важливих показників, особливо у першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Якщо паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, яких очікує така комбінована терапія, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (на 25 % – у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом декількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На даний час недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції доз для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформації про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом немає.

Стритоксол містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, яка може спричиняти тяжкі алергічні реакції.

Оскільки Стритоксол містить етанол (396 мг/мл), необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки можливі тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25 %.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Усі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів за такою схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози Стритоксолу:

• паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла протягом тригодинного внутрішньовенного вливання, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;
• паклітаксел вводити у дозі 135 мг/м² поверхні тіла протягом 24-годинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначати після хіміотерапії антрациклінами і циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, усього 4 курси з тритижневими інтервалами між ними.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м² поверхні тіла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводити цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 2 тижні.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Дотепер недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз хворим з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Наступні дози паклітакселу визначати індивідуально залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відзначена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшувати на 20 % (на 25 % – у разі саркоми Капоші).

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Концентрат для розчину для інфузій потрібно розводити в асептичних умовах 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

При багаторазовому відборі препарату з флакона концентрат для розчину для інфузій залишається мікробіологічно, фізично і хімічно стабільним протягом до 28 діб при температурі 25 °C.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату Стритоксол 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі 25 °C і 14 діб – у разі зберігання при температурі 5 °C. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використати негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо тільки розчин не готували в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Приготовлений розчин для інфузій може бути каламутним, що зумовлено складом основи препарату. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузій необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр із порами розміром ≤ 0,22 мкм.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.

Надходили поодинокі повідомлення про випадання осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, імовірно, це явище зумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему потрібно ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати потрапляння в організм пацієнта ди-(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ), який може вилужнюватися з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розчини для інфузій необхідно зберігати в контейнерах із матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла або поліпропілену, мішках із поліпропілену або поліолефіну), і вводити через інфузійні системи, футеровані поліетиленом. При підключенні фільтрів короткими трубками з ПВХ значного вилужнювання ДЕГФ не відбувається.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються будь-які додаткові зниження режиму дозування, окрім тих, що є характерними для всіх пацієнтів. З 229 пацієнтів, які отримували монотерапію паклітакселом при раку молочної залози, 13 % мали вік мінімум 65 років, а 2 % − 75 років та більше. У пацієнтів віком від 65 років не було постерігалося частіших випадків токсичності. Однак подальший аналіз у 981 пацієнта, яким вводили паклітаксел у якості монотерапії при метастатичному раку молочної залози, 15 % з яких мали вік до 65 років, а 2 % були ≥75 років, виявили вищу частоту носової кровотечі, діареї, дегідратації, нездужання, та периферичного набряку ніж у пацієнтів віком ≥65 років. З 421 пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, яким вводили Паклітаксел та гемцитабін у рандомізованому дослідженні, 41 % мали вік від 65 років, а 10 % − від 75 років. У пацієнтів віком від 75 років, яким вводили Паклітаксел та гемцитабін, спостерігали вищу частоту серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років необхідно ретельно обстежувати перед прийняттям рішення щодо призначення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Серед 514 пацієнтів з недрібноклітинним раком, яким вводили Паклітаксел у комбінації з карбоплатином, 31 % мали вік від 65 років, 3,5 % − від 75 років. Випадки мієлосупресії, периферичної нейропатії та артралгії були частішими у пацієнтів віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Існує обмежений досвід застосування Паклітакселу/карбоплатину у пацієнтів віком від 75 років. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання із застосуванням даних 125 пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами виявило, що пацієнти віком ≥65 років можуть бути більш чутливими до розвитку нейтропенії впродовж першого циклу терапії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекції початкової дози препарату не потребують пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 до <90 мл/хв). Недостатньо даних щодо рекомендацій корекції дози у хворих з тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової недостатності (приблизний кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Метастази в ЦНС

Ефективність та безпечність препарату у хворих з метастазами в ЦНС не було встановлено. Лікування метастазів у ЦНС, як правило, не дуже добре контролюється системною хіміотерапією.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не встановлені, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилаторів, генералізована кропив’янка); незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипи, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тромбоцитопенія; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкових рівнів гемоглобіну). Повідомлялося про тяжку нейтропенію (? 0,5×10⁹/л ), яка не була асоційована з фебрильними епізодами.

Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, імовірно, виникає часто і є більш тяжким побічним ефектом, що розвивається при інфузії 175 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин, ніж при інфузії 135 мг/м² паклітакселу протягом 24 годин у комбінації паклітакселу з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з ДРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину.

Периферична нейропатія, може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

З боку скелетно-м’язової системи відзначалися такі реакції як артралгія, міалгія.

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялося про лущення та/або відшаровування шкіри, які інколи були пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації.

У деяких випадках, розвиток реакції у місці ін’єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату, або аж через 7-10 днів.

З боку шкіри

Алопеція спостерігалася у ? 87 % пацієнтів, початок її був раптовим. Виражена втрата волосся очікується у ≥ 50 % пацієнтів з алопецією.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, що виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій

Інфекції та інвазії: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), іноді з летальним наслідком, застуда, синусит, тяжкі інфекції, назофарингіт, вірусні інфекції, катетер-асоційована інфекція, грибкова інфекція, оперізувальний герпес, інфекції у місці ін’єкції, септичний шок, невмонія, перитоніт, сепсис.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кіст та поліпи): метастази можуть проявлятися симптомами болю, некроз пухлин.

З боку системи крові і лімфатичної системи: мієлосупресія, тяжка нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, тяжка лейкопенія, кровотечі, лімфопенія, нейтропенічна гарячка, тяжка анемія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодисплатичний синдром. Повідомлялося про виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-виндром), часто у поєднанні з сепсисом або поліоганною недостатністю.

З боку імунної системи: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипи), серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія), анафілактичні реакції, анафілактичний шок (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).

Метаболічні розлади: анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, втрата/збільшення маси тіла, гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія. Гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія, синдром лізису пухлини*.

Психіатричні розлади: безсоння, депресія, тривожність, занепокоєння, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість, депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку, сенсорні порушення, сонливість, моторна нейропатія (що проявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів), параліч лицьового нерва, полінейропатія, арефлексія, дискінезія, гіпорефлексія, невралгії, втрата чутливості, постуральне запаморочення, невропатичний біль, тремор, великі епілептичні напади (grand mal) вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), енцефалопатія, конвульсії, запаморочення, атаксія, головний біль.

З боку органів зору: підвищена сльозоточивість, випадання волосся брів або вій, сухий кератокон’юнктивіт, сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору, подразнення очей, біль в очах, зниження гостроти зору, кон’юнктивіт, свербіж очей, кератит, ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих, макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у скловидному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: біль у вухах, ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія, серцева недостатність, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка, фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія, вазодилатація (припливи), лімфедема, артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт, холодні кінцівки, ортостатична гіпотензія, шок, флебіти.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, біль у ділянці глотки-стравоходу, риніт, ринорея, продуктивний кашель, задишка напруження, закладеність пазух носа, зниження дихальних шумів, алергічний риніт, охриплість голосу, закладеність носа, сухість слизової оболонки носа, свистяче дихання, легенева емболія, тромбоемболія легеневої артерії, інтерстиціальна пневмонія, дихальна недостатність, емболія легеневої артерії, інтерстиціальний пневмоніт, задишка, плевральний випіт, кашель, легенева гіпертензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі, сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія, здуття живота, біль у верхній частині живота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, оральна гіпестезія, дисфагія, метеоризм, глоссалгія, сухість у роті, біль у яснах, рідкі випорожнення, біль внизу живота, виразки у роті, біль у порожнині рота, ректальна кровотеча, обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит, мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: алопеція, транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне, зміни кольору нігтів, болючість нігтьового ложе, болючість шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігметації, захворювання шкіри, підвищена пітливість, оніхомадезіс, генералізований висип, дерматит, надмірне нічне потовиділення, вітиліго, гіпотрихоз, відчуття дискомфорту нігтів, макуло-папульозний висип, пошкодження шкіри, набряклість обличчя, свербіж, висипи, еритема, набряк, синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт, склеродермія.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, міальгія, біль у кінцівках, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині, біль у грудній клітці, м’язова слабкість, біль у шиї, у паху, спазми м’язів, м’язово-скелетний біль, дискомфорт у кінцівках, системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: гостра ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром, дифузія, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, поліурія, нетримання сечі.

Загальні розлади та порушення у місці введення: втомлюваність, гіпертермія, астенія, біль; набряк, включаючи периферичний набряк та набряк обличчя, реакції у місці ін’єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, втрату кольору та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри), запалення слизової оболонки, озноб, зниження працездатності, болі у грудях, грипоподібні захворювання, загальне нездужання, загальмованість, гіперпірексія, дискомфорт у грудній клітці, порушення ходи, припухлість, астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання, екстравазація.

Лабораторні показники: значне підвищення рівнів ферментів печінки – АСТ, АЛТ і лужної фосфатази, зниження маси тіла, зниження гематокриту, зменшення кількості еритроцитів, підвищення температури тіла, збільшення гамма-глутамілтрансферази, значне підвищення рівня білірубіну, значне підвищення артеріального тиску, збільшення маси тіла, значне підвищення лактатдегідрогенази крові, значне підвищення глюкози крові, значне підвищення фосфору крові, зниження, калію крові, підвищення рівня креатиніну крові.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: гематома, місцева запальна реакція у раніше опроміненій ділянці тіла, радіаційний пневмоніт.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії

Повідомлялося про кістковий набряк макули 1 пацієнта у клінічних дослідженнях при застосуванні комбінації паклітакселу/гемцитабіну, при цьому не спостерігалося таких реакцій у групі пацієнтів, яким вводили лише гемцитабін.

У хворих на рак яєчників, які одержують хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості вищі, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії нижчі у пацієнтів, які одержують паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з пацієнтами, які одержують циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї вищі при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) нижчі, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози вища, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % порівняно з 1 %), інфекції (46 % порівняно з 27 %), озноб (42 % порівняно з 4 %), пропасниця (47 % порівняно з 23 %), кашель (42 % порівняно з 22 %), висипання (39 % порівняно з 18 %), артралгія (37 % порівняно з 21 %), тахікардія (12 % порівняно з 4 %), діарея (45 % порівняно з 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % порівняно з 3 %), носові кровотечі (18 % порівняно з 4 %), вугри (11 % порівняно з 3 %), простий герпес (12 % порівняно з 3 %), випадкові травми (13 % порівняно з 3 %), безсоння (25 % порівняно з 13 %), риніт (22 % порівняно з 5 %), синусит (21 % порівняно з 7 %), реакції у місцях ін’єкцій (7 % порівняно з 1 %). Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можна пояснити більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом порівнянні.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігаються у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержують доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержують стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становить < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, вищі, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10 % пацієнтів порівняно з 0 %, серцева недостатність III-IV функціонального класу у 2 % пацієнтів порівняно з 1 %). У поодиноких випадках ці порушення асоціюються з летальним наслідком. У всіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, спостерігається позитивний ефект адекватної терапії.

У пацієнтів, які одночасно проходили променеву терапію, повідомлялося про променевий пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, порівнянні.

Пригнічення функції кісткового мозку є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності є нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігається у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія відзначалася у 39 % пацієнтів. Тривалість нейтропенії становить більше 7 діб у 41 % хворих і 30-35 діб – у 8 % хворих. У всіх пацієнтів, які перебувають під наглядом, гематологічні показники нормалізуються протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становить 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, відзначається у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом відзначали три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігається у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів зменшується до рівня нижче 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов'язаних з терапією паклітакселом, відзначаються менше ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) відзначається у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ відзначається відповідно у 28 %, 43 % і 44 % пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержують інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігається в 1 % випадків.

Симптоми: посилення проявів побічних ефектів, можливі більш тяжкі побічні ефекти, у першу чергу пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Дослідження на тваринах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним для тварин, а також несприятливо впливає на їх фертильність. Додатково, на підставі літературних даних можливо стверджувати, що паклітаксел є потенційно канцерогенним та генотоксичним препаратом при застосуванні у терапевтичних дозах, враховуючи його фармакодинаміку та механізм дії.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку не рекомендується зачинати дитину в ході лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність таки настала.

Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і принаймі 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити. У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя у чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Необхідно враховувати, що Стритоксол містить алкоголь, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Термін придатності

2 роки.

Несумісність

Олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована, що входить до складу Стритоксолу, може спричинити вилужнювання ди-(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ) з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ). Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 5 мл або 16,7 мл, або 50 мл препарату у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Стритоксол конц. д/р-ра д/инф. 6 мг/мл фл. 50 мл №1

Производитель: Онко Терапиз Лтд. для "М. Биотек Лтд", Индия / Великобритания

Фарм. группа: Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие. Таксаны. Паклитаксел.

Регистрация: UA/12152/01/01

МНН: Paclitaxel

Код АТХ:

(L) Противоопухолевые лекарственные средства и иммуномодуляторы

(L01) Противоопухолевые препараты

(L01C) Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения

(L01CD) Таксаны

(L01CD01) Паклитаксел