Вимизим конц. д/р-ра д/инф. 1 мг/мл фл. 5 мл №1

діюча речовина: elosulfase alfa;

1 мл розчину містить 1 мг елосульфази альфа; 1 флакон містить 5 мг елосульфази альфа;

допоміжні речовини: натрію ацетат, тригідрат; натрію дигідрофосфат, моногідрат; L-аргініну гідрохлорид; сорбіт (Е 420); полісорбат 20; вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Код ATХ A16A B12.

Фармакологічні властивості

Елосульфаза альфа – це рекомбінантна форма людської N-ацетилгалактозамін-6-сульфатази (rhGALNS), що виробляється у культурі клітин яєчників китайського хом'ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Механізм дії

Мукополісахаридоз – це група розладів лізосомального зберігання, спричинених недостатністю специфічних лізосомальних ферментів, необхідних для катаболізму глюкозаміногліканів (ГАГ). Мукополісахаридоз IVA типу (МПС IVA) характеризується відсутністю або значним зниженням активності N-ацетилгалактозамін-6-сульфатази. Недостатня активність сульфатази спричиняє накопичення субстратів ГАГ: кератинсульфату (КС) та хондроїтин-6-сульфату (C6S) – у лізосомальних відділах клітин в усьому організмі. Накопичення призводить до генералізованої клітинної, тканинної та органної дисфункції. Призначення елосульфази альфа – забезпечити екзогенний фермент N-ацетилгалактозамін-6-сульфатазу, що захоплюється лізосомами та посилює катаболізм ГАГ (КС та C6S). Захоплення ферменту клітинами у лізосоми відбувається за участю катіононезалежних рецепторів манозо-6-фосфату, що зумовлює відновлення активності GALNS та кліренсу КС і C6S.

Фармакодинаміка.

У проведених клінічних дослідженнях із застосуванням Вімізиму оцінювався вплив лікування на системні прояви мукополісахаридозу IVA типу (МПС IVA) за різними доменами, включаючи витривалість, дихальну функцію, швидкість росту та рухливість, а також вміст КС у сечі.

Всього у шести клінічних дослідженнях брали участь та приймали Вімізим 235 пацієнтів з мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA).

Безпеку та ефективність Вімізиму оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні 3 фази за участю 176 пацієнтів з мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA) віком від 5 до 57 років. У більшості пацієнтів відзначалися низький зріст, знижена витривалість та симптоми з боку опорно-рухового апарату. Для участі в дослідженні відбирали пацієнтів, які на початковому рівні могли пройти понад 30 метрів (м), але менш ніж 325 м у 6-хвилинному тесті ходьби (6 MWT).

Пацієнти отримували елосульфазу альфа по 2 мг/кг щотижня (n=58) або 2 мг/кг кожні два тижні (n=59), або плацебо (n=59) загалом протягом 24 тижнів. Перед кожною інфузією усі пацієнти приймали антигістамінні препарати. Первинною кінцевою точкою була зміна відносно початкового рівня відстані у 6 MWT порівняно з плацебо на 24-му тижні. Вторинними кінцевими точками були зміни відносно початкового рівня результату 3-хвилинного тесту піднімання сходами (MSCT) та рівнів КС у сечі на 24-му тижні. Всього 173 пацієнти були послідовно відібрані для участі у продовженні дослідження, в якому пацієнти отримували 2 мг/кг елосульфази альфа щотижня або 2 мг/кг кожні два тижні, після чого усіх пацієнтів переводили на введення 2 мг/кг щотижня за умови наявності результатів оцінювань на 24-му тижні.

Первинну та вторинні кінцеві точки оцінювали на 24-му тижні (див. таблицю 1). Змодельований ефект лікування щодо відстані, пройденої за 6 хвилин, порівняно з плацебо, становив 22,5 м (ДІ95, 4,0, 40,9; p=0,0174) для пацієнтів, які отримували лікування згідно зі схемою 2 мг/кг на тиждень. Змодельований ефект лікування щодо кількості сходинок, пройдених за 1 хвилину, порівняно з плацебо, становив 1,1 сходинки/хвилину (ДІ95, -2,1, 4,4; p=0,4935) для пацієнтів, які отримували лікування згідно зі схемою 2 мг/кг на тиждень. Змодельований ефект лікування щодо зміни у відсотках рівня КС у сечі, порівняно з плацебо, становив -40,7% (ДІ95, -49,0, -32,4; p<0,0001) для пацієнтів, які отримували лікування згідно зі схемою 2 мг/кг на тиждень. Відмінність була найбільшою між групами плацебо та щотижневого введення препарату стосовно усіх кінцевих точок. Результати в групі лікування з введенням досліджуваного препарату кожні два тижні стосовно відстані, пройденої за 6 хвилин, або кількості сходинок, пройдених за 1 хвилину, були порівнянними із результатами в групі плацебо.

Таблиця 1

Результати плацебо-контрольованого клінічного дослідження із введенням досліджуваного препарату у дозі 2 мг/кг на тиждень

* Один пацієнт в групі Вімізиму вибув після першої інфузії.

‡ Середнє значення, розраховане на основі моделі порівняння Вімізиму та плацебо з поправкою на початковий рівень.

У додаткових продовженнях досліджень у пацієнтів, які отримували елосульфазу альфа у дозі 2 мг/кг щотижня, відзначалося збереження початкового покращення стосовно витривалості та стійке зниження рівня КС у сечі протягом періоду до 156 тижнів.

Діти

Важливо розпочати лікування якомога раніше.

Більшість пацієнтів, які приймали Вімізим у ході клінічних досліджень, належали до вікового діапазону дітей та підлітків (віком від 5 до 17 років). У відкритому дослідженні 15 дітей із мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA) віком до 5 років (9 місяців - <5 років) отримували 2 мг/кг Вімізиму один раз на тиждень впродовж 52 тижнів. Результати оцінювання безпеки та фармакодинаміки у цих пацієнтів відповідають результатам, отриманим у пацієнтів віком від 5 до 57 років (див. розділ «Побічні реакції»). Інформацію щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники елосульфази альфа оцінювали у 23 пацієнтів з мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA), які щотижня отримували внутрішньовенні інфузії 2 мг/кг елосульфази альфа тривалістю близько 4 годин протягом 22 тижнів, та порівнювали показники на 0-му тижні та 22-му тижні. На 22-му тижні, середні значення AUC0?t та Cmax зросли на 181 % та 192 % відповідно, порівняно з 0-м тижнем. Середній період напіввиведення (t1/2) збільшився з 7,52 хвилини на 0-му тижні до 35,9 хвилини на 22-му тижні. На 22-му тижні пацієнти чоловічої та жіночої статі мали порівнянний кліренс елосульфази альфа без жодних пов'язаних з віком чи масою тіла тенденцій. Оцінювався вплив антитіл на фармакокінетику елосульфази альфа. Очевидного зв'язку між загальним титром антитіл та кліренсом елосульфази виявлено не було. Однак у пацієнтів з нейтралізуючими антитілами значення загального кліренсу (CL) були нижчими, а t1/2 − довшим. Незважаючи на зміни фармакокінетичного профілю, присутність нейтралізуючих антитіл не впливала на фармакодинаміку препарату, або ефективність та безпеку його застосування у пацієнтів, які отримували лікування елосульфазою альфа. Явного накопичення елосульфази альфа у плазмі крові після щотижневого введення не спостерігалося.

Елосульфаза альфа – це білок, що, як очікується, метаболічно деградуватиме шляхом гідролізу пептидів. Відповідно прогнозується, що порушення функції печінки не впливатиме на фармакокінетику елосульфази альфа. Виведення елосульфази альфа нирками вважається незначним метаболічним шляхом кліренсу.

Таблиця 2

Фармакокінетичні властивості

1 AUC0-t – площа під кривою "плазмова концентрація - час" від часу нуль до часу останньої придатної для визначення концентрації;

2 Cmax – максимальна спостережувана плазмова концентрація;

3 CL – загальний кліренс елосульфази альфа після внутрішньовенного введення;

4 t1/2 – період напіввиведення;

5 Tmax – час від нульової до максимальної плазмової концентрації.

Лікування мукополісахаридозу IVA типу (синдрому Моркіо А, МПС IVA) у пацієнтів будь-якого віку.

Гіперчутливість, що становить загрозу для життя (анафілактична реакція), до діючої речовини чи будь-яких допоміжних речовин (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень щодо вивчення взаємодії не проводилося.

Особливості застосування

Анафілаксія і тяжкі алергічні реакції

У клінічних дослідженнях траплялися випадки анафілаксії та тяжких алергічних реакцій. Таким чином, коли вводиться елосульфаза альфа, необхідно забезпечити можливість швидкого надання відповідної медичної допомоги. Якщо виникають такі реакції, інфузію негайно припиняють та розпочинають відповідне лікування. Слід дотримуватися сучасних медичних стандартів для надання невідкладної терапії. Необхідна особлива обережність у разі повторного введення препарату пацієнтам, у яких під час інфузії розвинулись алергічні реакції.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції (ІР) були найбільш частими небажаними реакціями у клінічних дослідженнях. ІР можуть включати алергічні реакції. Перед інфузією пацієнтам слід прийняти антигістамінні препарати з антипіретиками або без (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування ІР визначається тяжкістю реакції і включає сповільнення або тимчасову зупинку інфузії та/або введення додаткових антигістамінних засобів, антипіретиків та/або кортикостероїдів. Якщо виникає тяжка ІР, інфузію негайно зупиняють та розпочинають відповідне лікування. Повторне введення препарату після тяжкої реакції слід проводити з обережністю та під ретельним наглядом лікаря.

Компресія спинного мозку/шийного відділу спинного мозку

У клінічних дослідженнях компресія спинного мозку/шийного відділу спинного мозку спостерігалася як у пацієнтів, які отримували лікування Вімізимом, так і в тих, хто отримував плацебо. Необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів компресії спинного мозку/шийного відділу спинного мозку (включаючи біль у спині, параліч кінцівок нижче рівня компресії, нетримання сечі та калу) та забезпечити відповідне клінічне лікування.

Дієта з обмеженням кількості натрію

Цей лікарський засіб містить 8 мг натрію в 1 флаконі і вводиться розведеним у розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Це слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням кількості натрію.

Сорбіт

Пацієнтам з такими рідкісними станами, як вроджена непереносимість фруктози, не слід приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив Вімізиму на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний. Під час інфузій Вімізиму спостерігалося запаморочення; якщо після інфузії з'являється запаморочення, це може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Несумісність

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій.

Лікування Вімізимом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід ведення пацієнтів із мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA) або іншими спадковими метаболічними захворюваннями. Введення Вімізиму повинен здійснювати підготовлений належним чином медичний працівник, здатний надавати невідкладну медичну допомогу. Для пацієнтів, які добре переносять інфузії, можна розглянути введення препарату в домашніх умовах під наглядом належним чином підготовленого медичного працівника.

Дозування

Рекомендована доза елосульфази альфа становить 2 мг/кг маси тіла із введенням один раз на тиждень. Загальний об'єм інфузії слід вводити протягом приблизно 4 годин (див. таблицю 3).

З огляду на ймовірність реакцій гіперчутливості до елосульфази альфа, пацієнти повинні отримати антигістамінні засоби з антипіретиками чи без протягом 30-60 хвилин до початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Безпеку та ефективність Вімізиму для пацієнтів віком понад 65 років не встановлено; альтернативну схему дозування для таких пацієнтів рекомендувати не можна. Невідомо, чи пацієнти літнього віку переносять препарат інакше, ніж молодші пацієнти.

Діти

Дозування для педіатричних пацієнтів таке ж саме, як і для дорослих. Наявні на сьогодні дані представлені у розділах «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості».

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенних інфузій.

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед введенням наведено у розділі «Підготовка інфузії Вімізиму».

Пацієнтам з масою тіла менше 25 кг розчин слід вводити у загальному об'ємі 100 мл. Якщо препарат розведено у 100 мл, початкова швидкість інфузії повинна становити 3 мл/год. Якщо хворий добре переносить інфузію, швидкість можна збільшувати кожні 15 хвилин згідно з такою схемою: спершу збільшити швидкість до 6 мл/год, потім кожні 15 хвилин на 6 мл/год, доки не буде досягнуто максимальної швидкості 36 мл/год.

Пацієнтам з масою тіла 25 кг або більше розчин слід вводити у загальному об'ємі 250 мл. Якщо препарат розведено у 250 мл, початкова швидкість інфузії повинна становити 6 мл/год. Якщо хворий добре переносить інфузію, швидкість можна збільшувати кожні 15 хвилин згідно з такою схемою: спершу збільшити швидкість до 12 мл/год, потім кожні 15 хвилин на 12 мл/год, доки не буде досягнуто максимальної швидкості 72 мл/год.

Таблиця 3

Рекомендовані об'єм та швидкість інфузії*

* Швидкість інфузії можна збільшувати, якщо пацієнт добре її переносить.

Кожний флакон Вімізиму призначений виключно для одноразового застосування. Вімізим необхідно розвести розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій, дотримуючись правил асептики. Розведений розчин вводиться пацієнту за допомогою набору для інфузії. Можна використовувати набір для інфузії, обладнаний вбудованим фільтром з діаметром пор 0,2 мкм.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Підготовка інфузії Вімізиму

Слід дотримуватися правил асептики.

Вімізим необхідно розвести перед введенням.

Кількість флаконів, які потрібно розвести, залежить від маси тіла конкретного пацієнта. Рекомендована доза становить 2 мг/кг.

1. Кількість флаконів, які потрібно розвести залежно від маси тіла конкретного пацієнта та рекомендованої дози 2 мг/кг, визначають за допомогою такого розрахунку:

• Маса тіла пацієнта (кг), помножена на 2 (мг/кг) = доза пацієнта (мг).
• Доза пацієнта (мг), розділена на 1 (мг/мл концентрату Вімізиму) = загальна кількість мілілітрів Вімізиму.
• Загальна кількість (мл) Вімізиму, розділена на 5 мл у флаконі = загальна кількість флаконів.

2. Розраховану загальну кількість флаконів заокруглюють до наступного цілого значення. Дістають з холодильника відповідну кількість флаконів. Не нагрівати флакони і не обробляти їх у мікрохвильовій печі. Не струшувати флакони.

3. Контейнер для інфузій, що містить розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій, вважається придатним для застосування для внутрішньовенного введення препарату. Загальний об'єм інфузії залежить від маси тіла пацієнта.

• Пацієнтам з масою тіла менше 25 кг розчин слід вводити у загальному об'ємі 100 мл.
• Пацієнтам з масою тіла 25 кг або більше розчин слід вводити у загальному об'ємі 250 мл.

4. Перш ніж відібрати Вімізим з флакона, огляньте кожний флакон щодо наявності твердих часток та зміни забарвлення. Оскільки це білковий розчин, можлива незначна флокуляція (утворення скупчень тонких прозорих волокон). Розчин Вімізиму повинен бути прозорим або злегка опалесціюючим і безбарвним або блідо-жовтим. Не застосовувати препарат, якщо колір розчину змінився або якщо у розчині присутні тверді частки.

5. З інфузійного контейнера відбирають та знищують об'єм розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій, який дорівнює об'єму концентрату Вімізиму, що буде додаватися (100 мл або 250 мл залежно від маси тіла пацієнта).

6. Розрахований об'єм Вімізиму з відповідної кількості флаконів повільно та обережно відбирають, щоб запобігти надмірному збовтуванню.

7. Вімізим повільно та обережно додають у контейнер для інфузій, запобігаючи збовтуванню.

8. Інфузійний контейнер обережно обертають, щоб забезпечити рівномірний розподіл Вімізиму. Не струшувати розчин.

9. Розведений розчин вводять пацієнту за допомогою набору для інфузії. Може використовуватися набір для інфузії, обладнаний вбудованим фільтром з діаметром пор 0,2 мкм.

Розведені розчини: хімічна і фізична стабільність при застосуванні була підтверджена протягом 24 годин при температурі 2-8 °C, а потім до 24 годин при температурі 23-27 °C.

З точки зору мікробіологічної безпеки розведений розчин слід використовувати відразу. Якщо препарат не використовується відразу, користувач є відповідальним за терміни і умови зберігання при використанні; зазвичай препарат слід зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 °C, а потім – до 24 годин при температурі 23-27 °C протягом введення.

Діти.

Вімізим застосовують для лікування дітей. Для отримання інформації щодо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози». Наявні на сьогодні дані описані у розділах «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості».

Загальний огляд профілю безпеки

В основу оцінки небажаних реакцій покладено досвід лікування 176 пацієнтів з мукополісахаридозом IVA типу (МПС IVA) віком від 5 до 57 років, які отримували 2 мг/кг елосульфази альфа один раз на тиждень (n=58), 2 мг/кг елосульфази альфа один раз кожні два тижні (n=59) або плацебо (n=59) в ході рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження.

Більшість небажаних реакцій у клінічних дослідженнях становили інфузійні реакції (ІР), визначені як реакції, що виникали після початку інфузії і до кінця дня після інфузії. У клінічних дослідженнях спостерігалися серйозні ІР, що включали анафілаксію, гіперчутливість та блювання. Найбільш частими симптомами ІР (спостерігались у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували Вімізим, та частіше на ≥ 5 % порівняно з плацебо) були головний біль, нудота, блювання, лихоманка, озноб та біль у животі. У більшості випадків ІР були легкими або помірної тяжкості і частіше спостерігалися протягом перших 12 тижнів лікування з тенденцією до зниження частоти із часом.

Нижче зазначені дані описують небажані реакції, що спостерігались під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування Вімізимом.

Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; нечасто – анафілаксія.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, біль у ротоглотці, біль у верхній частині живота, біль у животі, нудота.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучних тканин: дуже часто – озноб; часто – міалгія.

Загальні розлади та стан ділянки введення: дуже часто – лихоманка.

У пацієнтів віком < 5 років загальний профіль безпеки Вімізиму у дозуванні 2 мг/кг/тиждень відповідав профілю безпеки Вімізиму у старших дітей.

Опис окремих побічних реакцій

Імуногенність

У клінічних дослідженнях в усіх пацієнтів розвинулись антитіла до елосульфази альфа. Приблизно у 80 % відмічалося вироблення нейтралізуючих антитіл, здатних інгібувати зв'язування елосульфази альфа з катіононезалежним рецептором манозо-6-фосфату. В усіх дослідженнях із часом відзначалося стійке покращення показників ефективності та зниження концентрації кератинсульфату (КС) у сечі, незважаючи на наявність антитіл до елосульфази альфа. Взаємозв'язку між вищими титрами антитіл чи позитивністю до нейтралізуючих антитіл та зменшенням показників ефективності чи частотою анафілаксії або інших реакцій гіперчутливості виявлено не було. Антитіла IgE до елосульфази альфа були виявлені у ≤ 10 % пацієнтів, які отримували лікування, і не завжди асоціювалися з анафілаксією або іншими реакціями гіперчутливості та/або припиненням лікування. 

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації препарату має велике значення. Процедура дає змогу здійснювати тривалий моніторинг співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про усі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

У клінічних дослідженнях застосовували дози елосульфази альфа до 4 мг/кг на тиждень; специфічних ознак чи симптомів після застосування вищих доз препарату виявлено не було. Відмінностей між профілями безпеки не спостерігалося. Лікування небажаних реакцій описано у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Вагітність

Дані щодо застосування Вімізиму вагітним жінкам відсутні.

Результати досліджень на тваринах не показали жодних прямих чи непрямих шкідливих впливів препарату на вагітність або ембріофетальний розвиток. Слід зауважити, що ці дослідження мають обмежене значення. Як запобіжний захід бажано уникати застосування Вімізиму під час вагітності, окрім випадків, коли це вкрай необхідно.

Годування груддю

Результати проведених досліджень впливу на репродуктивну функцію тварин показали, що елосульфаза альфа екскретується у молоко. Невідомо, чи екскретується елосульфаза альфа у грудне молоко людини, але системна експозиція через грудне молоко не очікується. З огляду на відсутність даних щодо людини, жінкам, які годують груддю, слід вирішити питання про припинення годування груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях елосульфази альфа порушення фертильності не спостерігали.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 5 мл розчину у прозорому скляному флаконі (І типу), закупореному пробкою (бутилкаучук) та обтиснутому алюмінієвою кришкою типу flip-off seal з пластиковим ковпачком. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Инструкция для: Вимизим конц. д/р-ра д/инф. 1 мг/мл фл. 5 мл №1

Производитель: БиоМарин Интернешнл Лтд., Ирландия

Фарм. группа: Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферментные препараты.

Регистрация: UA/14547/01/01

МНН: Elosulfase alfa

Код АТХ:

(A) Лекарственные средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ

(A16) Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы.

(A16A) Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы.

(A16AB) Ферменты

(A16AB12) Элосульфаза альфа