Вирелакир табл. п / плен. оболочкой 250 мг блистер, в коробке д / шт в теч 4 нед №56

діючі речовини: дасабувір;

1 таблетка містить дасабувіру 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, коповідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), магнію стеарат, спирт полівіниловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксиди (E 172). Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою бежевого кольору з тисненням «AV2» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ J05A X16

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.

Дасабувір є ненуклеозидним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази вірусу гепатиту С, що кодується геном NS5B та відіграє ключову роль у реплікації вірусного геному.

Одночасне застосування Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є вірус гепатиту С на багатьох етапах життєвого циклу вірусу. Для отримання більш детальної інформації дивіться інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості комбінації лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір оцінювали за участю здорових дорослих добровольців та пацієнтів з хронічним гепатитом C. В таблиці 1 наведено середні геометричні значення Cmax та AUC, які спостерігалися після декількох застосувань лікарського засобу Вірелакір у дозі 250 мг два рази на добу та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу разом з їжею у здорових добровольців.

Таблиця 1.

Абсорбція.

Дасабувір абсорбувався після перорального прийому з середнім значенням Tmax приблизно 4 - 5 годин. Показники експозиції дасабувіру підвищувалися пропорційно дозі, а накопичення було мінімальним. Фармакокінетичний рівноважний стан дасабувіру при застосуванні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір досягається приблизно через 12 днів прийому.

Вплив їжі на абсорбцію.

Дасабувір слід приймати разом з їжею. В усіх клінічних випробуваннях дасабувір приймали разом з їжею.

Їжа підвищувала експозицію (AUC) дасабувіру до 30% відносно прийому натще. Підвищення експозиції були подібними незалежно від типу їжі (наприклад, з високим вмістом жиру у порівнянні з середнім вмістом жиру) чи вмісту калорій (приблизно 600 ккал у порівнянні з приблизно 1000 ккал). З метою максимізації абсорбції лікарський засіб Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Розподіл.

Дасабувір в значній мірі зв’язується з білками плазми. Зв’язування з білками плазми не зазнає суттєвої зміни у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі у людей становили 0,5 - 0,7, що вказує на переважний розподіл дасабувіру в плазмі цільної крові. Дасабувір більше ніж на 99,5%, а основний метаболіт дасабувіру M1 на 94,5% зв’язувався з білками плазми у діапазоні концентрацій від 0,05 до 5 мкг/мл. В рівноважному стані співвідношення експозицій M1 і дасабувіру становить приблизно 0,6. З огляду на зв’язування з білками та активність M1 проти ВГС генотипу 1 in vitro, очікується, що його внесок у ефективність майже дорівнює внеску дасабувіру. Крім того, M1 є субстратом печінкових транспортерів захоплення сімейства OATP та OCT1, тому його концентрація в гепатоцитах і, відповідно, внесок у ефективність можуть бути більшим, ніж у дасабувіру.

Метаболізм та виведення.

Дасабувір метаболізується, головним чином, за допомогою CYP2C8 та меншою мірою за допомогою CYP3A. Після прийому дози 400 мг 14C-дасабувіру в людей дасабувір у незміненому вигляді був основним компонентом (приблизно 60%) радіоактивності в плазмі, пов’язаної з препаратом. В плазмі було виявлено сім метаболітів. Після прийому разової дози найбільш активним метаболітом в плазмі був M1, що обумовлював 21% радіоактивності, пов’язаної з препаратом (AUC) в кровообігу; він утворюється шляхом окислювального метаболізму, головним чином, за допомогою CYP2C8.

Після прийому дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір середній період напіввиведення дасабувіру становив приблизно 6 годин. Після прийому дози 400 мг 14C-дасабувіру приблизно 94% радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (приблизно 2%) - з сечею. Дасабувір у незміненому вигляді становив 26,2%, а M1 - 31,5% сукупної дози в калі. M1 виводився, головним чином, шляхом прямої екскреції з жовчю за участі УГТ-опосередкованої глюкуронідації та меншою мірою за допомогою окислювального метаболізму.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує транспортери органічних катіонів (OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K); отже, дасабувір не впливає на транспорт інших лікарських засобів за допомогою цих білків.

Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10% зміни показників експозиції дасабувіру. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня.

Стать або маса тіла.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції дасабувіру були приблизно на 14 - 30% вищі, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10% зміни показників експозиції дасабувіру.

Расова або етнічна приналежність.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 29 - 39% вищі показники експозиції дасабувіру, ніж представники інших рас.

Порушення функції нирок.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 150 мг і ритонавіру 100 мг з дасабувіром 400 мг оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60 - 89 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 - 59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну 15 - 29 мл/хв) порушенням функції нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 21%, 37% та 50% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 були відповідно на 6%, 10% та 13% нижчими.

Зміни експозиції дасабувіру в пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок не вважаються клінічно значущими. Обмежені дані щодо пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказують на відсутність клінічно значущих змін в експозиції в цій групі пацієнтів. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, коригування дози лікарського засобу Вірелакір не потрібне.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетику комбінації дасабувіру 400 мг, омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 200 мг і ритонавіру 100 мг оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом - П’ю), помірним (клас В за Чайлдом - П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом - П’ю) порушенням функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 17% вищими, на 16% нижчими та на 325% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 не змінювались, були на 57% нижчими та на 77% вищими відповідно. Зв’язування дасабувіру і метаболіту M1 з білками плазми у пацієнтів з порушенням функції печінки і у пацієнтів з нормальною печінковою функцією відрізнялось незначно.

Діти.

Фармакокінетика лікарського засобу Вірелакір разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір у дітей не досліджувалась.

Лікування хронічного гепатиту C (ХГС) у дорослих, у комбінації з іншими лікарськими засобами. Для отпримання детальної інформації щодо генотип-специфічної активності дивись розділи «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози».

• Підвищена чутливість до дасабувіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.
• Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлдом - П’ю).
• Одночасне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, такими, що містяться у більшості пероральних контрацептивів або контрацептивних вагінальних кільцях.
• Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних та небезпечних для життя небажаних явищ. До таких належать: альфузозину гідрохлорид, аміодарон, астемізол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхіцин у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки, дронедарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, луразидон, пероральний мідазолам, тріазолам, пімозид, кветіапін, хінідин, ранолазин, сальметерол, силденафіл (для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), тікагрелор.
• Одночасне застосування з препаратами, які є потужними чи помірними індукторами ферментів, призводить до зниження концентрації дасабувіру в плазмі та зменшення його терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
• Одночасне застосування з препаратами, які є потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил) і можуть підвищувати концентрацію дасабувіру в плазмі.

Лікарський засіб Вірелакір застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації стосовно протипоказань до застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір дивіться інструкцію для медичного застосування препарату.

Якщо лікарський засіб Вірелакір призначають разом з рибавірином, то слід також враховувати протипоказання до застосування рибавірину. Для отримання детальної інформації зверніться до інструкції для медичного застосування.

Особливі заходи безпеки.

Лікарський засіб Вірелакір не рекомендовано до застосування як монотерапію. Цей препарат слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування вірусного гепатиту С.

Ризик декомпенсації функції печінки / печінкової недостатності у пацієнтів з цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний наслідок. У більшості пацієнтів з вакими важкими наслідками були докази наявності занедбаного або декомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча причинний зв'язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не може бути виключений.

Лікарський засіб Вірелакір не рекомендований до застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом - П’ю). Лікарський засіб Вірелакір протипоказаний пацієнтам з тяжким порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) [див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»].

Пацієнти з цирозом печінки:

• Необхідний контроль клінічної симптоматику у зв’язку з можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);
• біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, потрібно оцінювати перед початком лікування, протягом перших 4 тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;
• слід припинити лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ

В ході клінічних досліджень застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього менш ніж у 1% пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були зазвичай асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, не супроводжувались підйомом рівнів білірубіну та знижувались протягом 2 тижнів після появи на фоні продовження прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього.

Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігались достовірно частіше у пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, наприклад, комбіновані пероральні контрацептиви, контрацептивні пластирі або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25). На відміну від цього, серед жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої у пацієнтів, що не приймали жодних естрогенів (1%).

Пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) потрібно бути перевести на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Хоча підвищення рівнів АЛТ, пов’язане із застосуванням Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, були безсимптомними, пацієнтам слід повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією лікаря у разі появи ранніх ознак запалення печінки, таких як втома, слабкість, відсутність апетиту, нудота і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення калу. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому лікарського засобу може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на подальшу терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином.

Особливої обережності слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності у пацієнток і жінок-партнерів пацієнтів чоловічої статі, які застосувують Вірелакір у комбінації з рибавірином.

Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з Інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність.

Щодо рекомендованих режимів для різних генотипів ВГС див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Ефективність дасабувіру не встановлено для пацієнтів з іншими генотипами ВГС, окрім генотипу 1. Вірелакір не слід застосовувати для лікування інших генотипів, окрім 1.

Одночасне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС.

Безпеку та ефективність Вірелакіру досліджено при застосуванні в комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та/або рибавірином. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, тому не може бути рекомендовано.

Повторне лікування.

Ефективність лікування дасабувіром для пацієнтів, що раніше отримували дасабувір або інші лікарські засоби, що можуть викликати перехресну резистентність, не встановлено.

Застосування з такролімусом, сиролімусом та еверолімусом.

Одночасне призначення Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, сиролімусом або еверолімусом, що застосовується системно, підвищує концентрацію імуносупресанта шляхом CYP3A-інгібування ритонавіром. Серйозні та/або такі, що становлять загрозу для життя, побічні реакції спостерігалися при одночасному призначенні Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, що застосовувався системно. Такий самий ризик прогнозується при одночасному застосуванні з сиролімусом або еверолімусом.

Слід уникати призначення такролімусу або сиролімусу з Вірелакіром та з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, якщо ризик переважає користь. Одночасно застосовувати необхідно з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Еверолімус не можна призначати через відсутність інформації щодо коригування доз.

Концентрацію такролімусу або сиролімусу в крові слід контролювати після початку і протягом усього сумісного використання. За необхідності дозу та/або частоту прийому такролімусу або сіролімусу слід відкоригувати. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо будь-яких змін функції нирок або небажаних явищ, пов'язаних з такролімусом або сиролімусом.

Застосування з глюкокортикоїдами, що метаболізуються CYP3A (наприклад флютиказоном).

Необхідно проявляти обережність, застосовуючи лікарський засіб Вірелакір разом з флютиказоном чи іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A. Супутнє застосування інгаляційних глюкокортикоїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A, може підвищувати системну експозицію глюкокортикоїдів, а при застосуванні схем, що містили ритонавір, спостерігалися випадки синдрому Кушинга та подальшого пригнічення функції кори наднирникових залоз. Супутнє застосування лікарського засобу Вірелакір та глюкокортикоїдів, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Застосування зі статинами.

Одночасне застосування із симвастатином, ловастатином та аторвастатином протипоказане.

Застосування з розувастатином.

Дасабувір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо лікування розувастатином необхідне під час терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, максимальна денна доза розувастатину повинна бути 5 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином.

Взаємодія з пітавастатином та флувастатином не досліджувалася. Теоретично одночасне застосування Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом лікування комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Якщо одночасна терапія статинами є необхідною під час лікування Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, можливій перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Вірелакір рекомендований до застосування разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, і ритонавір може сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не отримують антиретровірусну терапію. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які не отримують супресивної антиретровірусної терапії, не повинні лікуватися Вірелакіром.

У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід ретельно враховувати взаємодії між препаратами.

Атазанавір можна застосовувати у комбінації з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в один і той самий час. Атазанавір слід застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на день входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Комбінація може підвищити ризик гіпербілірубінемії (в тому числі очної жовтяниці), особливо коли рибавірин входить до режиму лікування хронічного ВГС.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на день можна приймати в один і той самий час, що і Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, у разі відсутності резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на добу входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Щодо застосування інших інгібіторів протеази ВІЛ, окрім атазанавіру та дарунавіру, див. інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12 - 24 тижнів обмеженій вибірці пацієнтів не викликало ніяких реакцій.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з потенційним збільшенням інтервалу QT. Додавання до схеми лікування інгібіторів протеази ВІЛ (атазанавіру, дарунавіру) може ще більше підвищити експозицію рилпівірину, тому не рекомендоване. Рилпівірин слід застосовувати з обережністю та повторно контролювати ЕКГ.

Інші ННІЗТ, окрім рилпівірину (наприклад ефавіренз, етравірин і невірапін), протипоказані.

Реактивація вірусу гепатиту B.

Випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), інколи летальні, було зареєстровано під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Скринінг щодо наявності ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ, і тому вони потребують спостереження та ведення відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Діти.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Лактоза.

Вірелакір містить лактозу. Пацієнтам зі спадковим порушенням толерантності до галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дасабувір слід завжди застосовувати разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/

ритонавір. У разі супутнього застосування вони мають взаємний вплив. Отже, профіль взаємодії цих компонентів слід розглядати в комбінації.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ (див. табл. 2).

Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення АЛТ. Приклади індукторів ферментів, супутнє призначення яких протипоказане, наведені в розділі «Протипоказання».

Фармакокінетична взаємодія. Потенційній вплив лікарського засобу Вірелакір на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У дослідженнях взаємодії препаратів in vivo оцінювали сукупний ефект комбінованої терапії, що включала ритонавір. У наступному розділі описано деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає дасабувір в поєднанні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. У таблиці 2 наведено рекомендації щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та корекції доз лікарського засобу Вірелакір у разі супутнього застосування з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Лікарські засоби, що метаболізується CYP3A4.

За детальною інформацією зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір (також див. табл. 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою ОАТР.

За детальною інформацією щодо субстратів OATP1B1, OATP1B3 та OATP2B1 зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір (також див. табл. 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою BCRP.

Дасабувір є інгібітором BCRP in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортера, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. До таких лікарських засобів належать сульфасалазин, іматиніб і деякі статини. В таблиці 2 наведено окремі рекомендації щодо розувастатину, який вивчався у дослідженнях взаємодії між лікарських засобів.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-gp в кишечнику.

Хоча дасабувір є інгібітором P-gp in vitro, не було відзначено суттєвої зміни в експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з лікарським засобом Вірелакір та комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Не можна виключити, що системна експозиція дабігатрану етексилату підвищується через інгібування дасабувіром P-gp у кишечнику.

Лікарські засоби, що метаболізується шляхом глюкуронідації.

Дасабувір є інгібітором UGT1A1 in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендується рутинний клінічний моніторинг. Див. також таблицю 2 для отримання конкретних рекомендацій щодо ралтегравіру та бупренорфіну, які оцінювались у дослідженнях взаємодії. Було також виявлено, що дасабувір інгібує UGT1A4, 1A6 та кишковий UGT2B7 in vitro у концентраціях, що відповідні таким in vivo.

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може знизити експозицію лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози та клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, які були оцінені у дослідженнях взаємодії, включають омепразол і есциталопрам (таблиця 2).

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2C9.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як НПЗП (наприклад ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад глімепірид, гліпізид), не потребують коригування дози.

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Експозиція циклобензаприну, субстрату CYP1A2, зменшується. Клінічний моніторинг та коригування дози може бути потрібно для субстратів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофілін і кофеїн). Очікується, що для субстратів CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) не потрібне коригування дози.

Лікарські засоби, що екскретуються за допомогою транспортних білків.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом OAT1). Дослідження in vitro демонструють, що дасабувір у клінічно значущих концентраціях не є інгібітором транспортерів органічних катіонів (OCT2), транспортерів органічних аніонів (OAT3) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K).

Таким чином, очікується, що дасабувір не впливає на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів .

Потенційний вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дасабувіру. Лікарські засоби, що інгібують CYP2C8.

Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, що інгібують CYP2C8 (наприклад терифлуномідом, деферасироксом), може підвищувати плазмову концентрацію дасабувіру. Потужні інгібітори CYP2C8 протипоказані до застосування з дасабувіром (див. розділ «Протипоказання» та таблицю 2).

Лікарські засоби - індуктори ферментів

Вважається, що супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які є помірними чи потужними індукторами ферментів, призводить до зниження плазмової концентрації дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлено в розділі «Протипоказання» та таблиці 2.

Дасабувір є субстратом P-gp та BCRP, а його основний метаболіт M1 є субстратом OCT1 in vitro. Вважається, що інгібування P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущого підвищення експозиції дасабувіру (таблиця 2).

Метаболіт дасабувіру M1 визначався кількісно в усіх дослідженнях взаємодії препаратів. Зміни експозиції метаболіту зазвичай збігаються з тими, що спостерігалися для дасабувіру, окрім досліджень інгібітору CYP2C8 гемфіброзилу, в яких експозиція метаболіту знижувалась на ≤95%, та індуктора CYP3A карбамазепіну, в яких експозиція метаболіту знижувалась тільки на ≤39%.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування препаратом Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, рекомендується ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Дослідження взаємодії лікарських засобів.

Рекомендації щодо супутнього застосування лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавіром для ряду лікарських засобів наведено в таблиці 2.

Якщо на фоні прийому лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір пацієнт вже приймає або починає приймати інший лікарський засіб (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) або відповідного клінічного моніторингу (таблиця 2).

Якщо коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) обумовлене лікуванням Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, слід провести повторне коригування дози після завершення прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

В таблиці 2 наведено дані про вплив на концентрацію дасабувіру комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір та супутніх лікарських засобів. Стрілки вказують на направлення змін показників експозиції (Cmax та AUC) лікарських засобів (↑ - збільшуються більше ніж на 20%; ↓ - зменшуються більш ніж на 20%; ↔ - не змінюються або змінюються менш ніж на 20%).

Цей перелік не є вичерпним. Лікарський засіб Вірелакір застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації про взаємодії з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо.

Таблиця 2. Взаємодії між комбінацією лікарських засобів Вірелакір та омбітасвір/паритапревір/ритонавір та іншими лікарськими засобами.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Препарат Вірелакір повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування хронічного гепатиту C.

Рекомендована доза дасабувіру становить 250 мг (одна таблетка) два рази на добу (зранку і ввечері). Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначені для перорального застосування – їх слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати та не розчиняти. З метою максимізації абсорбції таблетки Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Лікарський засіб Вірелакір не слід застосовувати в якості монотерапії. Лікарський засіб Вірелакір слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ВГС. Зверніться до відповідних інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації із Вірелакіром.

У таблиці 3 наведено рекомендовані схеми лікування та їх тривалість залежно від популяції пацієнтів.

Пропущені дози

У разі пропуску прийому дози лікарського засобу Вірелакір призначену дозу слід прийняти протягом наступних 6 годин. Якщо від звичайного часу прийому лікарського засобу Вірелакір пройшло більше 6 годин, то не слід приймати пропущену дозу: пацієнт має прийняти наступну дозу згідно зі звичайною схемою прийому. Пацієнти, не повинні приймати подвійну дозу.

Особливості дозування для деяких популяцій. Коінфекція ВГС/ВІЛ-1

Слід дотримуватися рекомендацій щодо дозування, викладених в таблиці 3. Для отримання рекомендацій щодо дозування супутніх противірусних препаратів проти ВІЛ-1 зверніться до розділів «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Реципієнти печінки

Реципієнтам печінки рекомендується приймати лікарський засіб Вірелакір та комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином протягом 24 тижнів. На початку лікування можна використовувати знижену дозу рибавірину. У дослідженні стану після трансплантації печінки доза рибавірину була індивідуальною і більшість пацієнтів отримувала від 600 до 800 мг рибавірину на добу. Для отримання рекомендацій щодо дозування інгібіторів кальциневрину див розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку корекція дози Вірелакіру не потрібна.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби, які перебувають на діалізі, корекція дози лікарського засобу Вірелакір не потрібна. В разі необхідності включення в схему лікування рибавірину зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом – П’ю) корекція дози Вірелакіру не потрібна. Лікарський засіб Вірелакір не рекомендований до застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдои – П’ю). Лікарський засіб Вірелакір протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю). Діти. Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні. 

Зведені дані про безпеку базуються на сукупності результатів, отриманих в клінічних випробуваннях фази 2 і 3 за участю більше ніж 2 600 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з рибавірином чи без нього.

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином, найбільш частими небажаними реакціями (більше ніж у 20% пацієнтів) були втомлюваність і нудота. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 0,2% (5 з 2044), а 4,8% (99 з

2 044) пацієнтів було потрібно зниження дози рибавірину через появу небажаних явищ.

У пацієнтів, які отримували Вірелакір та омбітасвір/паритапревір/ритонавір без рибавірину, побічні реакції, які традиційно пов’язують з рибавірином (такі як нудота, безсоння, анемія), були менш частими і жоден пацієнт (0 з 588) не припинив лікування через побічні реакції.

Профіль безпеки комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром був схожим у хворих без цирозу та з компенсованим цирозом, за винятком збільшення частоти транзиторної гіпербілірубінемії, коли рибавірин був частиною схеми лікування.

У таблиці 4 наведено небажані реакції, для яких причинний зв'язок з прийомом паритапревіру/омбітасвіру/ритонавіру у поєднанні з дасабувіром та/або рибавірином був принаймні обґрунтовано можливим. Більшість небажаних реакцій, представлених в таблиці 4, належала до 1 ступеня тяжкості при застосуванні лікарського засобу Вірелакір та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Нижченаведені небажані реакції згруповані за органами, системами і частотою виникнення. Частоту виникнення визначено таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 - <1/10), нечасті (≥1/1 000 - <1/100), рідкі (≥1/10 000 - <1/1 000) або дуже рідкі (<1/10 000).

Таблиця 4. Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в комбінації з рибавірином чи без нього

Профіль безпеки комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рибавірином збігався з відомим профілем безпеки рибавірину.

Відхилення лабораторних параметрів

В таблиці 5 описано зміни лабораторних параметрів. Дані з різних досліджень наведено поряд лише для спрощення представлення; не слід проводити прямих порівнянь між випробуваннями, що розрізняються за дизайном.

Таблиця 5. Відхилення лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням

Підвищення рівнів АЛТ в сироватці крові.

Згідно з аналізом сукупних даних клінічних випробувань лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином або без нього, менше ніж у 1% пацієнтів після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Оскільки частота таких підвищень становила 26% серед жінок, які одночасно приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі лікарські засоби протипоказані для застосування із Вірелакіром і комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. При використанні інших типів системних естрогенів, що зазвичай застосовуються в замісній гормональній терапії (наприклад, естрадіол і кон’юговані естрогени), не спостерігалося збільшення частоти підвищення АЛТ. Підвищення АЛТ були в основному асимптоматичними, зазвичай виникали протягом перших 4 тижнів лікування (середній час – 20 діб, діапазон 8–57 діб) і в більшості випадків зникали з продовженням терапії. Два пацієнти припинили прийом лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір через підвищення рівнів АЛТ, включаючи одного пацієнта, який застосовував етинілестрадіол. Троє пацієнтів переривали прийом лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір на період від 1 до 7 діб, включаючи одного пацієнта який застосовував етинілестрадіол. Більшість таких підвищень АЛТ були транзиторними і вважались пов’язаними із прийомом Вірелакіру і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Підвищення рівня АЛТ зазвичай не були асоційовані із підвищенням рівнів білірубіну. Цироз печінки не був фактором ризику підвищення рівня АЛТ.

Підвищення рівнів білірубіну в сироватці крові.

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з рибавірином, спостерігалися тимчасові підвищення рівнів білірубіну (головним чином непрямого), пов’язані з інгібуванням транспортерів білірубіну OATP1B1/1B3 паритапревіром та з індукованим рибавірином гемолізом. Підвищення рівнів білірубіну виникали після початку лікування, досягали піка на 1-ому тижні дослідження та зазвичай зникали в ході терапії. Підвищення білірубіну не було асоційоване з підвищенням амінотрансфераз. Серед пацієнтів, які не отримували рибавірин, частота підвищень непрямого білірубіну була нижчою.

Реципієнти печінки.

Загальний профіль безпеки у ВГС-інфікованих реципієнтів печінки, які приймали лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин (на додаток до імунодепресантів), був подібним до такого у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин в ході клінічних досліджень третьої фази, хоча частота деяких небажаних реакцій була вищою. У 10 пацієнтів (29,4%) після початку лікування хоча б одноразово спостерігалось зниження гемоглобіну нижче 100 г/л. Десятьом з 34 пацієнтів (29,4%) було потрібне коригування дози рибавірину через зниження рівня гемоглобіну, а 2,9% (1 з 34) переривали прийом рибавірину. Коригування дози рибавірину не вплинуло на частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ). П’ять пацієнтів потребували застосування еритропоетину, всі вони починали прийом рибавірину з дози від 1000 до 1200 мг на добу. Жодному пацієнту не була потрібна трансфузія крові.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ/ВГС.

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів з моноінфекцією ВГС. Тимчасові підвищення загального білірубіну (головним чином за рахунок непрямого) до рівнів, що в 3 та більше разів перевищують верхню межу норми, спостерігалися у 17 (27,0%) пацієнтів; 15 з цих пацієнтів отримували атазанавір. В жодного з пацієнтів з гіпербілірубінемією не відмічалось супутнього підвищення амінотрансфераз.

Постреєстраційні дані про небажані явища Гепатобіліарні розлади: декомпенсація функції печінки, печінкова недостатність спостерігалися протягом лікування Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та з рибавірином чи без нього (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Частота виникнення реакції невідома. Діти

Безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Найвища зареєстрована разова доза дасабувіру, яку приймали здорові добровольці, становила 2 г. Не спостерігалось жодних небажаних реакцій або клінічно значущих відхилень лабораторних параметрів, пов’язаних із застосуванням препарату. У разі передозування рекомендується спостерігати за пацієнтом. У разі появи будь-яких симптомів небажаних реакцій слід негайно розпочати симптоматичне лікування.

Вагітність

Існують дуже обмежені дані щодо використання Вірелакіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямої або непрямої репродуктивної токсичності. Як застережний засіб краще не використовувати Вірелакір під час вагітності.

Якщо разом з Вірелакіром призначають рибавірин, слід враховувати протипоказання до застосування рибавірину під час вагітності (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Необхідно вжити всіх можливих заходів для запобігання вагітності пацієнткам-жінкам та жінкам, які є партнерами пацієнтів-чоловіків, якщо Вірелакір застосовують з рибавірином. В усіх дослідженнях на тваринах рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект, тому рибавірин протипоказаний до застосування вагітним жінкам та їх партнерам чоловічої статі. Жінки репродуктивного віку та їхні партнери чоловічої статі не повинні приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом ще 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Для отримання повної інформації про використання рибавірину під час вагітності зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з лікарським засобом Вірелакір (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Годування груддю

Невідомо, чи дасабувір та його метаболіти екскретуються з грудним молоком у жінок. Наявні дані фармакокінетичних досліджень на тваринах продемонстрували екскрецію дасабувіру та його метаболітів з молоком. У зв’язку з ризиком небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю жінки які застосовують дасабувір, слід прийняти рішення, про припинення годування груддю або припинення терапії лікарським засобом Вірелакір, з огляду на важливість лікування жінки. Якщо пацієнти отримують рибавірин, зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Фертильність

Дані щодо впливу дасабувіру на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах не вказували на шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення втомлюваності під час лікування Вірелакіром у комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рибавірином.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

1 картонна коробка для застосування протягом 4 тижнів (56 таблеток) містить 4 картонні коробки для застосування протягом 1 тижня;

1 картонна коробка для застосування протягом 1 тижня (14 таблеток) містить 7 блістерів по 2 таблетки в кожному.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Инструкция для: Вирелакир табл. п / плен. оболочкой 250 мг блистер, в коробке д / шт в теч 4 нед №56

Производитель: Еббви Айрленд НЛ Б.В. для ЕббВи Биофармасьютикалз ГмбХ (Ирландия, Швейцария)

Фарм. группа: Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия.

Регистрация: UA/15191/01/01

МНН: Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir

Код АТХ:

(J) Противомикробные лекарственные средства для системного использования

(J05) Антивирусные препараты для системного применения

(J05A) Антивирусные препараты прямого действия

(J05AX) Другие антивирусные препараты

(J05AX16) Дасабувир