Доцетакс конц. д/п інф. р-ну 80 мг фл., з розч. у фл. 6 мл №1

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 40 мг;

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 20 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 1,5 мл)

або

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 80 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 6 мл);

або

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 120 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 9 мл);

допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: концентрат для розчину для інфузій: прозора, без видимих часток, в’язка рідина світло-жовтого кольору; розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого полягає у тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

За даними вивчення фармакокінетики доцетакселу у хворих на рак після введення 20- 115 мг/м² препарату, фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Розподіл.

Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Елімінація.

За даними дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу, після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів.

Печінкова дисфункція

Повідомлялося, що у незначної кількості пацієнтів, у яких, за даними біохімічного аналізу крові, були легкі та помірні порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала верхню межу норми більш ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою за норму), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі

Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину і рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Не виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC) і впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, подібний до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Рак молочної залози

Доцетакс у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;
• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо вони підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетакс у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетакс як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетакс у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетакс у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетакс призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетакс у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетакс у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетакс у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетакс у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Вагітність або період годування груддю. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетакс є протипухлинним засобом, тому, подібно до інших потенційно токсичних речовин, вимагає дотримання заходів безпеки при роботі з ним та приготуванні його розчинів. Рекомендується використовувати медичні гумові рукавички.

У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину препарату Доцетакс на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою з милом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричинюють індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв’язування з білками плазми крові (> 95 %). Препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршують зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінюється при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу при супутньому застосуванні преднізону досліджувалась у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і, як відомо, преднізон індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Повідомлялося про клінічні випадки, що свідчили про підвищення токсичності доцетакселу при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, полягає в інгібуванні ритонавіром ферменту CYP3A4 – основного ізоферменту, що опосередковує метаболізм доцетакселу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що проводили у пацієнтів, які одержували кетоконазол і доцетаксел, продемонструвало, що кліренс доцетакселу був знижений наполовину у результаті впливу кетоконазолу, можливо через те, що метаболізм доцетакселу включає CYP3A4 як головний (єдиний) метаболічний шлях. Тому рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50%, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину). Погіршена переносимість доцетакселу може спостерігатися навіть при низьких дозах.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігаються в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії може бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово проходили курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти, які лікуються 5-ФУ, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Слід проводити ретельний моніторинг стану хворих, які перебувають на лікуванні 5-ФУ (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникають рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Респіраторні розлади

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН (верхня межа норми), мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату (у тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

При застосуванні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом для хворих з аденокарциномою шлунка необхідно розглянути можливість відмінити застосування доцетакселу, якщо рівні АЛТ і/або АСТ підвищені більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

Розлади з боку органів зору

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження

Протягом усього періоду лікування (як чоловікам, так і жінкам) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише чоловікам) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування і періоду подальшого спостереження необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН). Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в 4 і більше лімфатичних вузлів

Повідомлялося, що не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Відсутні дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком понад 70 років.

Повідомлялося про результати дослідження з вивчення раку передміхурової залози у пацієнтів віком понад 65 років, які отримували доцетаксел кожні три тижні. Пов’язані з лікуванням зміни у нігтях реєстрували частіше серед пацієнтів віком від 65 років, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків у пацієнтів віком від 75 років виникали частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Також повідомлялося про результати дослідження з вивчення раку шлунка у пацієнтів віком понад 65 років, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у літніх пацієнтів була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, що обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також для дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом

Доцетакс належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший токсичний засіб, вимагає заходів безпеки при застосуванні. При роботі з препаратом рекомендоване використання захисних рукавичок.

Якщо концентрат Доцетакс або готовий розчин для інфузій потрапив на шкіру або слизові оболонки, потрібно негайно ретельно змити його водою з милом.

Приготування розчину для інфузії

Приготування напівготового розчину доцетакселу (10 мг доцетакселу/мл)

• Якщо флакони зберігалися в холодильнику, необхідну кількість комплектів препарату з розчинником витримайте при кімнатній температурі протягом 5 хв.
• Наберіть у шприц весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетакс, дотримуючись асептики.
• Введіть весь розчинник у флакон з концентратом.
• Вийміть шприц з голкою із флакона, перемішуйте одержану суміш протягом не менше 45 с, акуратно перевертаючи флакон. Не струшувати!
• Флакон з напівготовим розчином витримайте протягом 5 хв при кімнатній температурі, після чого вміст флакона візуально перевірте на гомогенність і прозорість (наявність піни допускається через присутність у препараті полісорбату 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак його хіміко-фізична стабільність підтверджується протягом 48 год при зберіганні при температурі 2-8 ºС.

Приготування розчину для інфузії

Для отримання необхідної дози для пацієнта може потребуватися більше ніж один флакон з напівготовим розчином.

• Дотримуючись асептики, наберіть необхідний об’єм напівготового розчину з відповідної кількості флаконів, який містить 10 мг/мл доцетакселу, використовуючи калібрований шприц. Наприклад, для отримання дози доцетакселу 140 мг потрібно набрати 14 мл напівготового розчину.
• Введіть необхідний об’єм напівготового розчину в 250 мл інфузійній пакет або флакон з 5 % розчином глюкози чи з 0,9 % розчином хлориду натрію. Якщо необхідна доза більше 190 мг доцетакселу, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.
• Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузій.
• Інфузійний розчин препарату Доцетакс потрібно використати протягом наступних 6 год, включаючи введення шляхом інфузії, що триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі (не вище 25 ºС).
• Як і всі препарати для парентерального застосування, розчин Доцетаксу необхідно оглянути перед застосуванням, і якщо при огляді розчину виявлено преципітати (осад або будь-які часточки), вводити розчин не дозволяється, і його потрібно знищити.

Знищення відходів. Усі матеріали, які використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен застосовуватися виключно під наглядом терапевта, компетентного у протираковій хіміотерапії!

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї може застосовуватися премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон, 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися Г-КСФ.

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, − 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Дозу вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду  (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування» нижче).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Надалі дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та спосіб застосування трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводиться у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в інструкції для медичного застосування  капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м², одразу після чого вводиться цисплатин 75 мг/м² протягом 30-60 хв. Для пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначають також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого застосовують цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовуються лише в 1-й день циклу); одразу після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування» нижче).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Повідомлялося, що всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях схеми застосування індукційної хіміотерапії, після якої призначалася променева терапія, та схеми застосування індукційної хіміотерапії, після якої призначалася хіміорадіотерапія, в складі груп, у яких призначався доцетаксел, з метою профілактики отримували антибіотики.

• Індукційна хіміотерапія, після якої призначається променева терапія.

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин; одразу після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

• Індукційна хіміотерапія, після якої призначається хіміорадіотерапія.

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю зберегти орган) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу вводять цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5-3 годин; одразу після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних інструкціях для медичного застосування.

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить  ≥1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі реакції чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75 мг/м² або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3-го або 4-го ступеня, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був  <25 000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені в інструкції для медичного застосування цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

• Особливості корекції дози капецитабіну викладені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.
• Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням початкової дози препаратів.
• Пацієнтам, у яких у ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².
• У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і далі розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують із 60 до 45 мг/м². У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози хіміопрепаратів для пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу:

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних інструкціях для медичного застосування.

Повідомлялося, що в опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу при монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

Повідомлялося, що в опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; отже, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном для пацієнтів віком понад 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу при лікуванні дітей не отримані.

Безпечність та ефективність доцетакселу у лікуванні карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Відсутні значущі доказові дані про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на сьому добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Ступінь прояву побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

Повідомлялося, що при застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом така комбінація значно збільшувала частоту серйозних побічних ефектів та частоту побічних ефектів 4-го ступеня.

Найчастіші (≥ 5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, наведені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися такі побічні явища:

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом кількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипом, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, який часто супроводжувався свербежем. Найчастіше висип з’являвся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висип з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли прогресувати до генералізованих, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія препаратом Доцетакс у дозі 100 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, у тому числі сепсис і пневмонія (іноді – летальні); інфекції, асоційовані з нейтропенією.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія. Є дані щодо оборотності ураження нервової системи у пацієнтів після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: задишка.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів. Відомий випадок розвитку необоротної алопеції. Більшість реакцій з боку шкіри є оборотними і зникають протягом 21 доби.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила понад 1000 мг/м² поверхні тіла, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відкладений у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м² поверхні тіла), порівняно з пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м² поверхні тіла); однак повідомлялося про кілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові; підвищений рівень лужної фосфатази; підвищений рівень АСТ; підвищений рівень АЛТ.

Монотерапія препаратом Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: серцева недостатність, аритмія (тяжких не було).

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції (тяжких не було).

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль, місцеві реакції після введення препарату.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові, підвищений рівень лужної фосфатази, підвищений рівень АСТ, підвищений рівень АЛТ.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з цисплатином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія; серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, гарячка, місцеві реакції після введення препарату, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові, підвищений рівень АЛТ, підвищений рівень АСТ, підвищений рівень лужної фосфатази.

Доцетакс у дозі 100 мг/м² поверхні тіла у комбінації з трастузумабом

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія; фебрильна нейтропенія (у тому числі, нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом. Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які застосовують комбінацію герцептину та доцетакселу.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Розлади з боку психіки: безсоння.

Ураження нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

Ураження серця: серцева недостатність; симптомна серцева недостатність була виявлена у пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, на відміну від пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У випадку призначення комбінації доцетакселу та трастузумабу більша кількість пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, у той час як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували менша кількість пацієнтів.

Ураження судин: лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

Ураження травної системи: нудота, діарея, блювання, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, еритема, висипання, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, кістковий біль, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з капецитабіном

Інфекційні та паразитарні захворювання: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія, зниження апетиту, зневоднення.

Ураження нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носові кровотечі.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: долонно-подошовний синдром, алопеція, ураження нігтів, дерматит, еритематозні висипання, зміна кольору нігтів, оніхолізис.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, підвищена втомлюваність/ загальна слабкість, периферичні набряки, летаргія, біль.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження серця: погіршення функції лівого шлуночка.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, задишка, кашель.

Ураження травної системи: нудота, діарея, стоматит, фарингіт, блювання.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів (тяжких не було); висипання зі злущуванням.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: артралгія, міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, затримка рідини в організмі.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічна інфекція.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, гострий лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, нейрокортикальні розлади, мозочкові розлади, синкопе, прояви нейротоксичності, сонливість.

Ураження органів зору: кон’юнктивіт, лакримація.

Ураження серця: аритмія, застійна серцева недостатність.

Ураження судин: вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: кашель.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, запори, біль у животі, коліти/ентерити/перфорація товстої кишки.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні прояви токсичності.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, периферичні набряки, лімфатичний набряк.

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекційні та паразитарні захворювання: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія.

Ураження травної системи: діарея, нудота, стоматит, блювання, запори, біль у животі, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, ураження нігтів, посилене злущування шкірного епітелію.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

• ;Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням променевої терапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та не визначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Метаболічні та нутритивні розлади:  анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: лакримація, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: ішемія міокарда, аритмія.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

• ;Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням хіміорадіотерапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія, ішемія міокарда.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, езофагіт/дисфагія/

одинофагія, запори, диспепсія, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: зменшення маси тіла, збільшення маси тіла.

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто пов’язаного із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних.

Ураження нервової системи

Застосування доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ).

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Ураження травної системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20% цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Доцетакс протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним може зашкодити плоду. У зв’язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, потрібно рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Повідомлялося, що у ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом жінці слід припинити годування дитини груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Термін придатності

3 роки.

Після відкриття флакона.

Кожен флакон призначений для одного використання і повинен бути використаний негайно після відкриття. Однак хімічна та фізична стабільність напівготового розчину підтверджується протягом 48 годин при зберіганні при температурі 2-8 ºC в захищеному від світла місці. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання напівготового розчину препарату в розчин для інфузії.

З мікробіологічної точки зору, в такому вигляді лікарський препарат потрібно використати негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач. Як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 4 годин за умови зберігання при температурі 2-8 ºC в захищеному від світла місці, якщо розведення проводилось у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2-8 ºС. Не заморожувати.

Упаковка

По 20 мг або 80 мг, або 120 мг препарату у флаконі. По 1 флакону у комплекті з розчинником відповідно по 1,5 мл або 6 мл, або 9 мл, вміщених у пластиковий лоток, у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Доцетакс конц. д/п інф. р-ну 80 мг фл., з розч. у фл. 6 мл №1

Виробник: Ципла Лтд, Індія

Фарм. група: Антинеопластичні засоби.

Реєстрація: UA/7171/01/02

МНН: Docetaxel

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01C) Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження

(L01CD) Таксани

(L01CD02) Доцетаксел