Езетрол табл. 10 мг блистер №14

діюча речовина: ezetіmib;

1 таблетка містить 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон (К29-32), натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:  капсулоподібні таблетки від білого до майже білого кольору з відтиском «414» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Інші ліпідомодифікуючі засоби. Код АТХ С10A X09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Езетрол® – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетрол® є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику. 

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією Езетрол на 54% знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ та в оберненій – від рівня ХС ЛПВЩ.

Вплив препарату Езетрол® на серцево-судинну захворюваність та смертність поки що не продемонстрований.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові досягається через 1-2 год для езетимібу-глюкуроніду і через 4-12 год для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток препарату Езетрол® по 10 мг. Езетрол® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7% і 88-92% відповідно.

Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20% і 80–90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93% сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% і 11% прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції.

Діти

Абсорбція і метаболізм езетимібу однакові у дітей та підлітків (10-18 років). Клінічне застосування в педіатричній практиці і дорослим пацієнтам обмежено даними про пацієнтів із ГоСГ, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18-45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 рази вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, препарат Езетрол® не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв./1,73 м2) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.

У одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають препарат Езетрол®. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Первинна гіперхолестеринемія.

Езетрол® в комбінації з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Монотерапія препаратом Езетрол® показана як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких застосування статину є недоцільним або існує його непереносимість.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Езетрол® в комбінації зі статином показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із ГоСГ. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія).

Езетрол® показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

При супутньому прийомі препарату Езетрол® з будь-яким статином слід ознайомитись з інструкцією останнього.

Сумісна терапія Езетролом® зі статинами протипоказана в період вагітності або годування груддю, а також пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованими тривалими підвищеннями рівнів сироваткових трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими препаратами проводились тільки за участю дорослих.

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

В клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. При додаванні Езетролу® до холестираміну поступове зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) може уповільнитися.

Фібрати. У пацієнтів, які приймають Езетрол® та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає препарат Езетрол® та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5-1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія препаратом Езетрол® та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов'язаний з терапевтичним застосуванням препарату Езетрол®, не можна виявити.

Статини. Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У ході дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза препарату Езетрол® 10 мг призводить до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових пацієнтів, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n=17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зменшення на 10% до збільшення на 51%) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. Слід з обережністю розпочинати прийом препарату Езетрол® пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрол®, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким препарат Езетрол® додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні препарату Езетрол® до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Особливості застосування

При супутньому прийомі препарату Езетрол® зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Ферменти печінки

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та Езетрол®, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 раз від верхньої межі норми). При прийомі комбінації препарату Езетрол® зі статином, слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями стосовно статину.

Скелетні м’язи

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні Езетролу®. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин одночасно з препаратом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії препаратом Езетрол®, і дуже рідко у разі додавання Езетролу® до інших засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом Езетролу®, будь-якого статину та будь-якого з інших препаратів, які пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препаратом Езетрол®, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості неясної етіології.

Печінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, препарат Езетрол® не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів.

Фібрати

Безпека та ефективність застосування препарату Езетрол® з фібратами не досліджувалися.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає Езетрол® та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, і таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід з обережністю розпочинати лікування препаратом Езетрол® пацієнтів, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетрол®, слід перевіряти концентрації циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо Езетрол® застосовують на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою недостатністю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози не повинні застосовувати цей лікарський препарат.

Протягом усього курсу лікування препаратом Езетрол® пацієнт повинен дотримуватись стандартної ліпідознижувальної дієти.

Рекомендована доза препарату Езетрол® становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від прийому їжі.

При додаванні препарату Езетрол® до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була призначена. В такому випадку слід ознайомитись з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Супутній прийом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом препарату Езетрол® слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше, ніж через 4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Езетрол® не рекомендовано пацієнтам із помірною (7-9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда –П’ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

На початку лікування необхідний нагляд спеціаліста.

Діти віком від 10 років (пубертатний стан: у хлопчиків – стадія Таннера II та вище, дівчатка – не менше ніж через рік після менархе) не потребують корекції дози, однак клінічний досвід застосування дітям (віком від 10 до 17 років) обмежений.

При прийомі препарату Езетрол® з симвастатином слід ознайомитися з інструкцією останнього для застосування щодо дозування для дітей віком від 10 до 17 років.

Діти віком до 10 років: застосування препарату Езетрол® дітям віком до 10 років не рекомендується через недостатню кількість даних з безпеки та ефективності.

Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися препаратом Езетрол® (N=2396), та виникали частіше, ніж у групі плацебо (N=1159), або спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися препаратом Езетрол® супутньо зі статином (N=11308), та виникали частіше, ніж у групі прийому тільки статину (N=9361).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 1

Монотерапія препаратом Езетрол®

Супутній прийом препарату Езетрол® та фенофібрату

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

Діти віком від 10 до 17 років:

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3% (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівняно з 2% (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2% (2 пацієнти) і 0% стосовно підвищення креатинфосфокінази (КФК) ≥ 10 разів від верхньої межі норми. Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкі побічні реакції на препарат. 

Дані лабораторних досліджень.

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ – ≥ 3 рази від верхньої межі норми) було подібним у препарату Езетрол® (0,5%) та плацебо (0,3%). В дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3% у пацієнтів, які супутньо приймали Езетрол® та статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

В клінічних дослідженнях спостерігалося клінічно значуще підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми) у 0,2% (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки Езетрол®, порівняно з 0,1% (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1% (1/917) пацієнтів, які приймали Езетрол® супутньо зі статином, порівняно з 0,4% (4/929) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі препарату Езетрол® порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Досвід постмаркетингового застосування

Нижчезазначені додаткові побічні реакції були зареєстровані при застосуванні в постмаркетинговий період. Оскільки ці побічні явища були визначені за спонтанними повідомленнями, частоту їх появи не можна оцінити.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: запаморочення, парестезія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит; запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: мультиформна еритема.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: міалгія; міопатія/рабдоміоліз.

Загальні порушення та порушення умов введення: астенія.

Порушення з боку імунної системи: підвищена чутливість, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит; жовчнокам’яна хвороба; холецистит. 

Психічні порушення: депресія.

Повідомлялося про декілька випадків передозування препаратом Езетрол®; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.

Ефективність та безпека препарату Езетрол®, що призначався у комбінації з симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчалася.

Безпека та ефективність препарату Езетрол®, що призначався у комбінації з симвастатином у дозі більше 40 мг на добу пацієнтам віком від 10 до 17 років, не вивчалися.

Не вивчалося застосування Езетролу® пацієнтам віком до 10 років, у тому числі дівчаткам до першої менструації.

Довгострокова ефективність терапії препаратом Езетрол® пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та смертності в зрілому віці не досліджувалася.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Терапія препаратом Езетрол® у комбінації зі статином протипоказана в період вагітності або годування груддю. Клінічні дані про застосування препарату Езетрол® в період вагітності відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводилося. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30° С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка

По 14 таблеток в блістері; по 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Езетрол табл. 10 мг блистер №14

Виробник: Шерінг-Плау Лабо Н.В. для Мерк Шарп і Доум Ідеа Інк (Бельгія, Швейцарія)

Фарм. група: Інші ліпідомодифікуючі засоби.

Реєстрація: UA/15103/01/01

МНН: Ezetimibe

Код АТХ:

(C) Лікарські засоби для лікування захворювань серцево-судинної системи

(C10) Ліпід-модифікуючі препарати

(C10A) Ліпід-модифікуючі препарати, прості

(C10AX) Інші гіполіпідемічні препарати

(C10AX09) Езетиміб