Бі-Престаріум N 3,5Мг+2,5мг табл. 3,5 мг + 2,5 мг контейнер №90

діючі речовини: периндоприл, амлодипін;

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг

1 таблетка містить периндоприлу аргініну 3,5 мг (що відповідає 2,378 мг периндоприлу) та амлодипіну бесилату 3,4675 мг (що відповідає 2,5 мг амлодипіну);

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 7 мг/5 мг

1 таблетка містить периндоприлу аргініну 7 мг (що відповідає 4,756 мг периндоприлу) та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну);

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 14 мг/10 мг

1 таблетка містить периндоприлу аргініну 14 мг (що відповідає 9,512 мг периндоприлу) та амлодипіну бесилату 13,87 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну).

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг: таблетка білого кольору, круглої форми.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 7 мг/5 мг: таблетка білого кольору, круглої форми, з тисненням  з одного боку.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 14 мг/10 мг: таблетка білого кольору, круглої форми, з тисненням  з одного боку та 14/10 з іншого.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ, комбінації. Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів. Периндоприл та амлодипін.

Код АТХ C09B B04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N поєднує два антигіпертензивних компоненти із взаємодоповнюючими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а периндоприл – до класу інгібіторів АПФ.

Комбінація вказаних речовин має адитивний антигіпертензивний ефект.

Фармакодинамічні ефекти

Периндоприл

Периндоприл – інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (ангіотензинперетворювальний фермент - АПФ). Перетворювальний фермент, або кіназа, це екзопептидаза, яка робить можливим перетворення ангіотензину І у судинозвужувальний ангіотензин ІІ, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Інгібування АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (за механізмом зворотного зв’язку) та знижує секрецію альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібірування АПФ також призводить до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїнкінінової системи (і таким чином також призводить до активації системи простагландинів). Цей механізм дії зумовлює зниження артеріального тиску інгібіторами АПФ і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл діє через свій активний метаболіт – периндоприлат. Інші ж метаболіти не демонструють активності у інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Амлодипін

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та гальмує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено, але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки тому що:

• розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні;
• частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

Клінічна ефективність та безпека

Периндоприл/амлодипін

У 8-тижневому мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому факторіальному дослідженні з паралельними групами за участю 1581 пацієнта з артеріальною гіпертензією легкого та помірного ступеня застосування фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін 3,5 мг/2,5 мг призвело до статистично і клінічно достовірного більшого зниження середнього САТ/ДАТ (22,0/13,6 мм рт. ст.) порівняно з плацебо (14,2/9,3 мм рт. ст.) або з монотерапією окремими складовими препарату: 3,5 мг периндоприлу (16,3/9,7 мм рт. ст.) та 2,5 мг амлодипіну (16,0/10,3 мм рт. ст.) (p < 0,001 для усіх порівнянь).

У 6-тижневому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами, що включало 837 пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого та помірного ступеня лікування комбінацією периндоприл/амлодипін 14 мг/10 мг призвело до зниження середнього АТ (САТ/ДАТ) на 22,8/15,4 мм рт. ст. порівняно з терапією 10 мг амлодипіну (18,8/12,9 мм рт. ст.) і 16 мг периндоприлу терт-бутиламіну (12,7/9,1 мм рт. ст.), що відповідає 20 мг периндоприлу аргініну. Лікування комбінацією периндоприл/амлодипін 14 мг/10 мг призвело до значного зниження САТ (p ≤ 0,0017) і ДАТ (p = 0,0005) та достовірно вищого рівня контролю АТ учасників (52 %) порівняно з прийомом амлодипіну 10 мг (38 %, p ≤ 0,001) і периндоприлу тертбутиламіну 16 мг (27 %, p ≤ 0,001).

У 6-місячному мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні 1774 пацієнти з артеріальною гіпертензією легкого та помірного ступеня одержували або комбінацію периндоприл/амлодипін 3,5 мг/2,5 мг з підвищенням дози у разі необхідності до 7 мг/5 мг, 14 мг/10 мг і 14 мг/10 мг у комбінації з 1,5 мг індапаміду або валсартан/амлодипін (80 мг валсартану з підвищенням дози до 160 мг, далі комбінація валсартан/амлодипін по 160 мг/5 мг і 160 мг/10 мг).

Через 3 місяці лікування середне зниження САТ/ДАТ було клінічно і статистично більшим у групі препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N (25,9/16,9 мм рт. ст.), аніж у групі комбінації валсартан/амлодипін (23,6/15,5 мм рт. ст.) (p < 0,001 для усіх порівнянь). Артеріальний тиск контролювався у 56,4 % пацієнтів, які приймали Бі-ПРЕСТАРІУМ® N порівняно з 49,0 % пацієнтів, що приймали валсартан/амлодипін (p = 0,002). Відсоток хворих, які відповіли на терапію становив 87,4 % vs 81,6 % відповідно (p < 0,001). Перевага лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N над стратегією лікування комбінацією валсартан/амлодипін щодо зниження АТ та кількості пацієнтів, які відповіли на терапію, спостерігалася з 1-го місяця та зберігалася на кожному візиті до лікаря (до 6-го місяця). Ці результати було підтверджено під час цілодобового автоматичного моніторингу артеріального тиску (ABPM), який проводився у підгрупі 1029 пацієнтів. На 3-му та 6-му місяцях лікування добове зниження середнього САТ/ДАТ було більшим при застосуванні препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N (15,5/9,4 мм рт. ст. та 17/10,4 мм рт. ст. відповідно) порівняно з комбінацією валсартан/амлодипін (12,7/8,0 мм рт. ст. та 14,7/9,2 мм рт. ст. відповідно) (p ≤ 0,001).

Протягом 8-місячного відкритого спостереження у 1554 пацієнтів профіль безпеки препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N відповідав профілю безпеки периндоприлу й амлодипіну.

В 9-місячному мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні за участю 3270 пацієнтів з артеріальною гіпертензією від помірного до тяжкого ступеня отримували або комбінацію периндоприл/амлодипін 3,5 мг/2,5 мг з поступовим підвищенням дози у разі необхідності до 7 мг/5 мг, 14 мг/5 мг і 14/10 мг, або комбінацію ірбесартан/гідрохлоротіазид (ірбесартан 150 мг, далі ірбесартан/гідрохлоротіазид 150 мг/12,5 мг, 300 мг/12,5 мг та 300 мг/25 мг). Відсоток пацієнтів з контрольованим АТ статистично достовірно зростав з кожним підвищенням дози фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін у кожному звітному періоді до 6 місяців спостереження (p < 0,001 у періоді до 3 місяців та p ≤ 0,003 протягом періоду до 6 місяців). Через 6 місяців лікування середнє зниження АТ було подібним як у пацієнтів, що приймали комбінацію периндоприл/амлодипін (22,0/10,1 мм рт. ст.), так і в групі комбінації ірбесартан/гідрохлоротіазид (22,5/9,6 мм рт. ст.) як для САТ (p = 0,116), так і ДАТ (p = 0,050).

У клінічних дослідженнях часто спостерігалися такі побічні реакції: запаморочення, кашель і набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень, відповідали побічним реакціям, зазначеним у профілях безпеки монокомпонентів ? периндоприлу й амлодипіну.

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну у складі препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N суттєво не відрізняються від швидкості та ступеня всмоктування периндоприлу та амлодипіну при застосуванні окремо.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація досягається через 1 годину. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Периндоприл належить до проліків. До кровообігу потрапляє 27 % прийнятої дози периндоприлу у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години.

Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, периндоприлу аргінін рекомендується приймати перорально у одноразовій добовій дозі вранці перед їдою.

Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми складає 20 %, в основному з ангіотензинперетворювальним ферментом, і є дозозалежним.

Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Амлодипін

При пероральному застосуванні у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Період напіввиведення амлодипіну із плазми крові становить приблизно 35-50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Із сечею виводиться 10 % амлодипіну у незміненому вигляді та 60 % – у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові у хворих літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження та, відповідно, збільшується показник AUC і період напіввиведення. У пацієнтів літнього віку ініціацію лікування та підвищення дози слід проводити з обережністю в залежності від функції нирок. Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літньго віку. Перед підвищенням дози необхідно контролювати функцію нирок. Тому звичайне медичне спостереження буде включати моніторинг рівня креатиніну та калію.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну – 30-60 мл/хв) рекомендована початкова доза препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N становить 3,5 мг/2,5 мг через день.

При порушенні функції нирок не спостерігається значних змін фармакокінетики амлодипіну. Амлодипін не виводиться шляхом діалізу.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю.

Тому звичайне медичне спостереження буде включати моніторинг рівня креатиніну та калію. Пацієнти з порушенням функції печінки

Препарат слід призначати з обережністю. Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40-60 %.

Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Фармакокінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно підбирати дозу.

Есенціальна гіпертензія у дорослих.

• Підвищена чутливість до діючих речовин, до інгібіторів АПФ, до похідних дигідропіридину або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу;
• ниркова недостатність тяжкого ступеня;
• ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;
• уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• тяжка артеріальна гіпотензія;
• шок, включаючи кардіогенний шок;
• обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого ступеня);
• серцева недостатність з нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда;
• одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2);
• екстракорпоральне лікування призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями;
• значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні із застосуванням одного препарата, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що викликають гіперкаліємію.

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть підвищувати ризик виникнення гіперкаліємії, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів з препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказано.

Аліскірен. У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів з порушеною функцією нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і смертності підвищується.

Екстракорпоральне лікування

Екстракорпоральне лікування призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як високопроточні мембрани для діалізу або гемофільтрації (наприклад, поліакрилові мембрани) та для аферезу ліпопротеїдів низької щільності з декстрансульфатом, що може призвести до підвищення ризику виникнення тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності такого лікування, слід розглянути можливість використання діалізних мембран різного типу або призначення різних класів антигіпертензивних препаратів.

Не рекомендується одночасне застосування.

Естрамустин. Існує ризик збільшення побічних реакцій, таких як виникнення ангіоневротичного набряку (ангіоедеми).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад триамтерен, амілорид), солі калію.

Виникнення гіперкаліємії (можливо летальної) особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Інгібітори АПФ не слід призначати з препаратами, що можуть призвести до гіперкаліємії, за винятком стану гіпокаліємії.

Вищезазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N (див. розділ «Особливості застосування»). Однак якщо одночасне призначення вищезазначених речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий моніторинг калію плазми крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. нижче.

Літій. Повідомлялося про виникнення оборотного збільшення концентрації літію у сироватці крові та збільшення його токсичності у разі одночасного застосування з інгібіторами АПФ. Одночасне призначення препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N та препаратів літію не рекомендується. Однак якщо необхідність такої комбінації є обґрунтованою, слід ретельно контролювати рівень концентрації літію у сироватці крові.

Дантролен (інфузії). В експериментальних дослідженнях спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією після застосування верапамілу та внутрішньовенно дантролену. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії, рекомендовано уникати одночасного призначення препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N, що містить амлодипін (блокатор кальцієвих каналів), пацієнтам із злоякісною гіпертермією та тим, у кого є припущення щодо наявності злоякісної гіпертермії.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги.

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби).

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Потрібно контролювати артеріальний тиск та, у разі необхідності провести корекцію дози.

Діуретики. У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо тих, у кого порушений водно-електролітний баланс, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується внаслідок відміни діуретика, підвищення об’єму циркулюючої крові або споживання солі перед початком терапії препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом).

Необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон).

У разі одночасного застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на день з низькими дозами інгібіторів АПФ при недотриманні рекомендацій щодо призначення даної комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо летальної) у пацієнтів з серцевою недостатністю ІІ-ІV класу за NYHA та фракцією викиду < 40 %, які попередньо лікувалися інгібітором АПФ та петльовим діуретиком. Перед призначенням такої комбінації слід впевнитися у відсутності гіперкаліємії та ниркової недостатності. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі аспірин у дозах ≥ 3 г/день.

Коли інгібітори АПФ призначають одночасно з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібіторами циклооксигенази ЦОГ-2 та неселективними НПЗЗ, можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N та НПЗЗ може посилити ризик погіршення функції нирок, включаючи ймовірну гостру ниркову недостатність, та підвищити рівень калію у крові, особливо у пацієнтів з попередньо встановленим порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. В останніх необхідно відновити водний баланс та розглянути питання щодо контролю функції нирок після початку комбінованої терапії та при подальшому лікуванні.

Індуктори CYP3A4. Дані щодо впливу індукторів CYP3A4 на амлодипін відсутні. Одночасне застосування індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, гіперикум перфоратум, може спричинити зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Призначати препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ® N у комбінації з індукторами CYP3A4 слід з обережністю.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу та триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може спричинити значне підвищення концентрації амлодипіну. Клінічне проявлення вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. У таких випадках необхідно проводити клінічний моніторинг та коригувати дозу препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

Симвастатин. Застосування амлодипіну в дозі, кратній 10 мг, у комбінації з 80 мг симвастатину призвело до 77 %-го збільшення концентрації симвастатину порівняно з його прийомом у монотерапії. Пацієнтам, які приймають препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 14 мг/10 мг, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Одночасне застосування, яке потребує уваги.

Антигіпертензивні засоби (такі як бета-блокатори) та вазодилататори.

Одночасне застосування цих засобів може посилити гіпотензивний ефект лікарського засобу Бі-ПРЕСТАРІУМ® N. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може спричинити подальше зниження артеріального тиску. Тому одочасно призначати вищезазначені препарати слід з обережністю.

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вільдагліптин).

У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітору АПФ, можливе підвищення ризику виникнення ангіоедеми внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП- ІV).

Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/анестетики.

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів та антипсихотичних засобів з препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N може призвести до подальшого зниження артеріального тиску.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

Кортикостероїди, тетракозактид послабляють антигіпертензивний ефект (через затримку води та солей кортикостероїдами).

Альфа-блокатори (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) посилюють антигіпертензивний ефект та підвищують ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин може посилювати антигіпертензивний ефект амлодипіну.

Золото. Одночасне застосування інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) рідко може спричинити реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (симптоми: почервоніння обличчя (приливи), нудота, блювання та гіпотензія).

Грейпфрути. Одночасний прийом препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N з вживанням грейпфрутів або грейпфрутового соку не рекомендований через можливість підвищення біодоступності амлодипіну, внаслідок чого у деяких пацієнтів відбувається посилення гіпотензивного ефекту.

Особливості застосування

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

Під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані. Це може статися будь-коли підчас лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N і встановити необхідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. Якщо набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування, призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань з ймовірним виникненням обструкції дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або підтримання прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен знаходитись під постійним медичним наглядом до повного та стійкого зникнення симптомів.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не був пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть мати підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку при прийомі препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

У пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинальної ангіоедеми. У таких пацієнтів відмічався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); в деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинальної ангіоедеми було встановлено під час комп’ютерної томографії або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Під час проведення диференційного діагнозу абдомінального болю, що виникає у пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, необхідно враховувати можливість виникнення інтестинальної ангіоедеми.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії

Повідомлялося про можливість виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час десенсибілізуючого лікування (наприклад, препаратами, що містять бджолину отруту). Цих реакцій можна уникнути при тимчасовому припиненні застосування інгібітору АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному поновленні лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/ агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Бі-ПРЕСТАРІУМ® N слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імунодепресантами, алопуринолом або прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо за наявності порушення функції нирок. У декого з таких пацієнтів відмічався розвиток серйозних інфекційних захворювань, в декількох випадках ? резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. При призначенні препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові, також пацієнти мають знати, що про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, підвищення температури тіла) необхідно повідомляти лікаря.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують дані, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не повинні застосовуватися одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не відповідатимуть на лікування антигіпертензивними препарами, які діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому, призначення даного лікарського засобу не рекомендоване.

Призначення пацієнтам з порушеною функцією нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N протипоказане.

Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) рекомендована початкова доза препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N становить 3,5 мг/2,5 мг через день. Звичайне медичне спостереження таких пацієнтів повинне включати контроль рівня креатиніну та калію у плазмі крові.

На тлі прийому інгібіторів АПФ у деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки відзначалося підвищення концентрації сечовини у крові та креатиніну у сироватці крові. Зміни показників мають оборотний характер після припинення лікування. Це більш характерно для пацієнтів з нирковою недостатністю. Наявність реноваскулярної гіпертензії підвищує ризик виникнення тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. У деяких пацієнтів з гіпертензією, у яких до початку лікування не було діагностовано реноваскулярних захворювань, відмічалося незначне та тимчасове підвищення рівня сечовини у крові та креатиніну у сироватці, особливо при призначенні периндоприлу разом з діуретиком. Виникнення такого стану більш ймовірно у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок.

Пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати амлодипін у звичайних дозах. Коливання концентрації амлодипіну у плазмі крові не залежать від ступеня ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться під час діалізу.

Трансплантація нирок

Досвід щодо призначення препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутній, тому лікування даним лікарським засобом не рекомендоване.

Реноваскулярна гіпертензія

У разі призначення інгібіторів АПФ пацієнтам з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки підвищується ризик виникнення гіпотензії та ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Сприятливим фактором може бути лікування діуретиками. Втрата функції нирок може проявлятися мінімальними змінами у рівні креатиніну сироватки крові навіть у пацієнтів зі стенозом артерії одної з нирок.

Порушення функції печінки

Рідко прийом інгібіторів АПФ був пов’язаний з синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та розвивається у швидкоплинний некроз печінки, іноді ? з летальним наслідком. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Пацієнти, у яких на фоні прийому препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N розвивається жовтяниця або відбувається значне підвищення рівня печінкових ензимів, повинні припинити його прийом, пройти відповідне медичне обстеження та отримати необхідне лікування.

У пацієнтів з порушенням функції печінки подовжується період напіввиведення амлодипіну та підвищується показник AUC.

Застосування пацієнтам літнього віку

Починати лікування та підвищувати дозу пацієнтам літнього віку потрібно з обережністю, з урахуванням функції нирок.

Перед підвищенням дози необхідно перевірити функцію нирок. Отже, медичне обстеження повинно включати контроль калію та креатиніну.

Гіпертонічний криз

Безпека та ефективність застосування амлодипіну пацієнтам у стані гіпертонічного кризу не вивчалися.

Застосування пацієнтам із серцевою недостатністю

Пацієнтам із серцевою недостатністю лікування слід призначати з обережністю.

У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю амлодипін може підвищувати ризик виникнення кардіоваскулярних подій та смерті у майбутньому.

Гіпотензія

Інгібітори АПФ можуть спричинити різке зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією та частіше виникає у пацієнтів з гіповолемією, наприклад, при терапії діуретиками, під час безсольової дієти, при гемодіалізі, діареї або блюванні, або у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною гіпертензією. У пацієнтів з високим ризиком виникнення симптоматичної гіпотензії, а також пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями, в яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити розвиток інфаркту міокарда або цереброваскулярних подій, під час лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N слід ретельно контролювати артеріальний тиск, функцію нирок, а також концентрацію калію у сироватці крові.

При виникненні гіпотензії пацієнта необхідно перевести у горизонтальне положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин хлориду натрію (9 мг/мл). Транзиторна гіпотензія на початку лікування не є протипоказанням для подальшого прийому препарату, який зазвичай можна продовжувати після відновлення ОЦК та нормалізації артеріального тиску.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/ гіпертрофічна кардіоміопатія

Інгібітори АПФ необхідно з обережністю призначати пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Расовий фактор

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас.

Інгібітори АПФ менш ефективно знижують артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Кашель

Повідомлялося про виникнення кашлю під час прийому препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N. Цей кашель є непродуктивним, стійким і припиняється після відміни препарату. Кашель, викликаний прийомом інгібіторів АПФ, повинен бути частиною диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія

При хірургічному втручанні або при проведенні анестезії речовиною, що спричиняє гіпотензію, периндоприл може блокувати утворення ангіотензину ІІ після компенсаторного вивільнення реніну. Препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ® N слід відмінити за один день до хірургічного втручання. Якщо розвинулась гіпотензія і вважається, що вона спричинена саме цим механізмом, стан хворого можна нормалізувати збільшенням об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів на фоні прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік (понад 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм; або інших препаратів, що призводять до підвищення концентрації калію у сироватці крові (наприклад гепарину, інших інгібіторів АПФ, антагоністів ангіотензину ІІ, ацетилсаліцилової кислоти ≥ 3 г/день, інгібіторів ЦОГ-2 та неселективних НПЗЗ, імуносупресорів таких як циклоспорин або такролімус, триметоприму). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної, аритмії. Якщо одночасне застосування препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, іх слід застосовувати з обережністю та з частим моніторингом рівня калію в сироватці крові.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет

Хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо протягом першого місяця терапії препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм Одночасне застосування препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується.

Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа призначення лікарського засобу не рекомендоване.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводились.

Периндоприл та амлодипін можуть виявити незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Можливе порушення реакції водія у разі виникнення запаморочення, головного болю, слабкості, стомленості або нудоти. Рекомендовано бути обережними, особливо на початку лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N.

Для перорального застосування.

Одна таблетка препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N на добу одноразово, бажано вранці перед їдою.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг призначається пацієнтам з артеріальною гіпертензією у якості терапії першого ряду. Рекомендована початкова доза - 1 таблетка препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг на добу.

Пацієнтам у разі недосягнення контролю артеріального тиску на тлі прийому препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг через щонайменше 4 тижні лікування дозу можна підвищити до 1 таблетки препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 7 мг/5 мг на добу.

Дорослим пацієнтам за необхідності додаткового зниження АТ після щонайменше 4 тижнів лікування препаратом Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 7 мг/5 мг дозу можна підвищити до 1 таблетки препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 14 мг/10 мг.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ® N протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну – 30-60 мл/хв) рекомендовано розпочинати лікування з препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 3,5 мг/2,5 мг через день. Пацієнтам, у яких не було досягнуто контролю АТ, рекомендовано приймати препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ®N 3,5 мг/2,5 мг щоденно. За необхідності пацієнтам з недостатньо контрольованим артеріальним тиском дозу можна підвищити. Звичайне медичне спостереження повинно включати контроль рівня креатиніну і калію у плазмі крові.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Препарат Бі-ПРЕСТАРІУМ® N слід призначати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Пацієнти літнього віку

Ефективність і безпеку застосування препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N було доведено для пацієнтів літнього віку. З огляду на обмежені дані з безпеки у пацієнтів віком 75 років та старше, Бі-ПРЕСТАРІУМ® N 14 мг/10 мг слід призначати базуючись на індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик. Слід проявляти обережність в залежності від функції нирок пацієнта.

Після початку лікування у разі необхідності підвищення дози слід провести моніторинг функції нирок, зокрема у пацієнтів віком 75 років та старше. Звичайне медичне спостереження повинно включати контроль рівня креатиніну і калію в плазмі крові.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N для дітей (віком до 18 років) встановлено не було. Дані відсутні.

У клінічних дослідженнях за участю 1415 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Бі-ПРЕСТАРІУМ® N, не виявлено нових важливих побічних реакцій, окрім вже відомих небажаних ефектів, характерних для окремих компонентів препарату. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень, були запаморочення, кашель і набряк.

При застосуванні препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N, периндоприлу або амлодипіну окремо спостерігалися нижчезазначені побічні реакції, які класифіковано згідно зі словником стандартизованої медичної термінології MedDRA за системами організму з такою частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); рідко (>1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути визначена згідно з наявною інформацією).

*Частоту було розраховано за даними клінічних досліджень для побічних реакцій, які виявлені на основі спонтанних повідомлень.

Дані щодо передозування препарату Бі-ПРЕСТАРІУМ® N відсутні.

Інформація щодо свідомого передозування амлодипіну є обмеженою.

Згідно з наявними даними можна припустити, що прийом дуже великих доз, ймовірно, призведе до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену, вірогідно, тривалу системну гіпотезію та шок з летальним наслідком.

Клінічно виражена гіпотензія, викликана передозуванням амлодипіну, потребує активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого моніторингу функції серця та респіраторної функції, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, а також моніторингу об’єму циркулюючої крові та сечовиділення.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та артеріального тиску, якщо відсутні протипоказання. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може сприяти усуненню наслідків блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках промивання шлунку є доречним. Дослідження за участю здорових добровольців продемонструвало, що внаслідок застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижується швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. Оскільки амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз визнаний неефективним.

Інформація про передозування периндоприлу є обмеженою. При передозуванні інгібіторів АПФ можуть виникнути гіпотензія, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, пальпітація, брадикардія, запаморочення, тривога та кашель тощо.

При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення розчину хлориду натрію 0,9 %. У разі виникнення гіпотензії пацієнта слід перевести у горизонтальне положення з низьким узголів’ям. Слід розглянути можливість проведення інфузії з ангіотензином ІІ та/або внутрішньовенного введення катехоламінів. Периндоприл може бути виведений з системного кровообігу за допомогою гемодіалізу. При виникненні стійкої до лікування брадикардії можна рекомендувати застосовування штучного водія ритму. Необхідно встановити постійний моніторинг за основними показниками життєдіяльності, рівнем концентрації електролітів та креатиніну у сироватці крові.

Вагітність

Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час вагітності. Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності неостаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних. Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності та неонатальної токсичності. Якщо жінка приймала інгібітори АПФ з ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепу. Діти, матері яких під час вагітності приймали інгібітори АПФ, мають бути ретельно обстежені на наявність гіпотензії.

Годування груддю

Периндоприл

Застосування периндоприлу у період годування груддю не рекомендоване у зв’язку з відсутністю даних. Під час годування груддю бажано призначити альтернативне лікування із більш дослідженим профілем безпеки, особливо під час годування новонародженого або недоношеного немовляти.

Амлодипін

Невідомо, чи проникає амлодипін у грудне молоко. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування амлодипіном слід приймати беручи до уваги користь від годування груддю для дитини та користь від лікування амлодипіном для матері.

Фертильність

Периндоприл

Вплив на репродуктивну функцію або фертильність відсутній.

Амлодипін

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїда у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. Клінічні дані щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність є недостатніми. Відомо, що при проведенні дослідження на тваринах було виявлено побічну дію препарату на фертильність самців.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

По 30 таблеток у контейнері для таблеток; по 1 або по 3 контейнери для таблеток у коробці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Бі-Престаріум N 3,5Мг+2,5мг табл. 3,5 мг + 2,5 мг контейнер №90

Виробник: Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд для "Лє Лаб. Серв'є", Ірландія/Франція

Фарм. група: Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ, комбінації.

Реєстрація: UA/15450/01/01

МНН: Perindopril and amlodipine

Код АТХ:

(C) Лікарські засоби для лікування захворювань серцево-судинної системи

(C09) Препарати, які вливають на ренін-ангіотензинову систему

(C09B) Інгібітори АПФ, комбінації

(C09BB) Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів

(C09BB04) Периндоприл та амлодипін