Дорібакс пор. д/п інф. р-ну 500 мг фл. №1

діюча речовина: 1 флакон містить дорипенему моногідрату 500 мг (у перерахуванні на безводну речовину).

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТС J01D Н04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дорібакс – це синтетичний карбапенемовий антибіотик. Дорібакс чинить бактерицидну дію шляхом інгібування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорібакс інактивує багато важливих пеніцилінзв’язуючих білків (ПЗБ), що призводить до інгібування синтезу клітинної стінки і подальшої загибелі клітин.

Дослідження іп vitro показали, що Дорібакс слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амікацином i левофлоксацином відносно Р. aerиgіпоsa i відносно грампозитивних бактерій з даптоміцином, лінезомідом, левофлоксацином та ванкоміцином.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки. Доклінічні дослідження співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД) показали, що, як i в інших беталактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація Дорібаксу у плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МІK) відносно інфікуючого патогену, краще за все корелює з його ефективністю.

Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенів, одержаних у завершених дослідженнях фази 3 i даних про популяційну фармакокінетику, показало, що цільові 35 % T>МІK були досягнуті більш ніж у 90 % пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, ускладненою інфекціями сечового тракту та інтраабдомінальними інфекціями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу інфузії Дорібаксу до 4 годин забезпечує максимальний %T>МІK для конкретної дози i є основою для рекомендації проведення 4-годинних інфузій пацієнтам з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі ШВЛ, при наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. У пацієнтів із серйозними захворюваннями або з ослабленою імунною відповіддю 4-годинні інфузії можуть бути більш прийнятними, якщо МІK дорипенему для відомих або очікуваних патогенів була встановлена або може бути > 0,5 мг/л, у порядку досягнення цільових 50 % T>МІK щонайменше у 95 % пацієнтів. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцільність застосування 500 мг шляхом 4-годинних інфузій кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МІK Дорібаксу становить ≤4 мг/л.

Механізми резистентності. Механізми резистентності бактерій до Дорібаксу включають його інактивацію ферментами, що гідролізують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани та активний відтік Дорібаксу з клітини. Дорібакс стійкий до гідролізу більшістю бета-лактамаз, включаючи пеніцилінази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно поодиноких карбапенемгідролізуючих бета-лактамаз. Види, резистентні до інших карбапенемів, загалом проявляють ко-резистентність до дорипенему. Метицилінрезистентні стафілококові інфекції слід завжди розглядати як резистентні до дорипенему. Як i інші протимікробні засоби, включаючи карбапенеми, дорипенем показаний для резистентних бактеріальних штамів.

Точка розділу чутливості та резистентності. Точки розділу МІK, встановлені європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

Чутливість мікроорганізмів. Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися у різних географічних регіонах, i тому дуже корисна інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звертатися до спеціаліста, якщо структура місцевої резистентності є такою, що застосування даного препарату, принаймні при деяких типах інфекції, викликає сумніви.

Локалізовані спалахи інфекцій, спричинені мікроорганізмами, резистентними до карбапенемів, були описані у Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що відповідні мікроорганізми чутливі до Дорібаксу.

Категорії чутливості:

Більшість чутливих видів

Грампозитивні аероби

Епterococсиs faecalis*S

Staphylococсиs аиrеиs (штами, чутливі до метициліну)*^

Види роду Staphylococсиs (штами, чутливі до метициліну)^

Streptococсиs рпеитопіae*

Види роду Streptococсиs

Грамнегативні аероби

Citrobacter diversиs

Citrobacter frеипdii

Епterobacter aerogепеs

Епterobacter cloacae*

Haеторhilиs influenzae*

Escherichia coli*

Klebsiella рпеитопіae*

Klebsiella oxytoca

Protеиs тіrabilis*

Protеиs vиlgaris

Providепсіa rettgeri

Providепсіa stиаrtii

Види роду Salтопеlla

Serratia таrcescепs

Види роду Shigella

Анаероби

Bacteroides fragilis*

Bacteroides сассае*

Bacteroides ovatиs

Bacteroides ипіforтіs*

Bacteroides thetaiotaотіcrоп*

Bacteroides vиlgatиs*

Bilophora wadsworthia

Peptostreptococсиs таgпиs

Peptostreptococсиs тіcros*

Види роду Porphyrотопаs

Види роду Prevotella

Sиtterella wadsworthепіs

Види, для яких набута резистентність може бути проблемною

Acіпеtobacter baumannii*

Види роду Acіпеtobacter

Bиrkholderia cepaciiS+

Psеиdотапаs aerиgіпоsa *

Мікроорганізми, резистентні від природи

Грампозитивні аероби

Епterococсиs faecіит

Грамнегативні аероби

Stепоtrophотопаs таltophila

Види роду Legіопеlla

*Види, відносно яких активність у ході клінічних досліджень була доведена.

SВиди, які показали справжню проміжну чутливість.

+Види з > 50 % набутою резистентністю у одного або більше учасників.

^Усі метицилінрезистентні стафілококи слід розглядати як резистентні до дорипенему.

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі крові. Середні значення Сmax AUC0-∞ дорипенему у здорових добровольців під час досліджень після введення дози 500 мг протягом 1 години були близько 23 мкг/мл та 36 мкг×год/мл відповідно. Середні значення Сmax AUC0-∞ дорипенему у здорових добровольців під час досліджень після введення дози 500 мг та 1 г протягом 4 годин були близько 8 мкг/мл i 17 мкг/мл та 34 мкг×год/мл і 68 мкг×год/мл відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок не виявлено ознак кумуляції Дорібаксу після багаторазових внутрішньовенних інфузій 500 мг або 1 г кожні 8 годин протягом 7-10 днів.

Фармакокінетика дорипенему після разової дози шляхом 4-годинної інфузії у дорослих з муковісцидозом є подібною до такої у дорослих без муковісцидозу. Відповідних добре контрольованих досліджень щодо встановлення безпечності та ефективності дорипенему з участю пацієнтів з муковісцидозом не проводилося.

Розподіл. Середній ступінь зв’язування Дорібаксу з білками плазми крові становив 8,1 % i не залежав від його концентрації у плазмі. Об’єм розподілу у стаціонарному стані становить приблизно 16,8 л, що подібно до об’єму позаклітинної рідини у людини. Дорібакс добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного міxypa i сечу.

Метаболізм. Біотрансформація Дорібаксу у мікробіологічно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегідропептидази-I. Спостерігався метаболізм Дорібаксу під дією ізоферментів системи СYР450. Дослідженнями in vitro встановлено, що дорипенем не пригнічує i не індукує активність СYР ізоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 або ЗА4.

Елімінація. Дорібакс елімінується переважно нирками у незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих добровольців кінцевий період напіввиведення Дорібаксу з плазми крові становить приблизно 1 годину, а кліренс з плазми становить майже 15,9 л/г. Середній нирковий кліренс – 10,3 л/г.

Величина цього показника, поряд зі значним зниженням елімінації Дорібаксу при його введенні з пробенецидом, свідчить про те, що Дорібакс піддається клубочковій фільтрації, канальцевій секреції та реабсорбції. У здорових молодих дорослих добровольців, які отримали одну дозу (500 мг) Дорібаксу, 71 % дози виявлено у сечі у незміненому вигляді i 15 % – у вигляді метаболіту з відкритим кільцем. Після введення однієї дози 500 мг радіоактивно міченого Дорібаксу молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радіоактивності. Фармакокінетика дорипенему є лінійною при дозі від 500 мг до 2 г при внутрішньовенній інфузії протягом 1 або 4 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (з нирковою недостатністю). Після введення однієї дози 500 мг Дорібаксу AUC збільшилась відповідно у 1,6 раза, 2,8 раза i 5,1 раза у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 51-79 мл/хв), помірно вираженим (кліренс креатиніну 31-50 мл/хв) та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну

≤ 30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових добровольців з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем буде значно підвищене у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Корекція дози необхідна для пацієнтів з помірним та тяжким ступенем ниркової недостатності.

Корекція дози Дорібаксу необхідна пацієнтам, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії. У ході дослідження, під час якого 12 пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності отримували разову дозу 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, системна експозиція дорипенему та дорипенем-М-1 була збільшена порівняно з такою у здорових добровольців. Об’єм дорипенему та дорипенем-М-1, який видалявся протягом 12-годиної веновенозної гемофільтрації, становив приблизно 28 % та 10 % від дози відповідно протягом 12-годинної веновенозної гемодіафільтрації – приблизно 21 % та 8 % від дози відповідно. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, були розроблені для досягнення системної експозиції дорипенему на такому ж рівні, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, для підтримки концентрацій дорипенему вище рівня мінімальної інгібуючої концентрації 1 мг/л для щонайменше 35 % дозового інтервалу та для забезпечення експозицій дорипенему та метаболіту дорипенему-М-1 нижче таких, що спостерігалися при годинних інфузіях 1 г дорипенему кожні 8 годин у здорових добровольців. Ці рекомендації щодо дозування були отримані з даних моделювання від пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, та враховують потенційне збільшення кліренсу карбапенемів іншими шляхами у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з хронічною нирковою недостатністю. Дорипенем-М-1 виводився повільно у групі пацієнтів, а період напіввиведення (та AUC) не був достатнім чином визначений. Тому не можна виключати, що у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, концентрації будуть вищими, а також будуть вищими концентрації метаболіту, що спостерігалися після введення 1 г дорипенему шляхом годинної інфузії кожні 8 годин у здорових добровольців. Наслідки in vivo підвищеної експозиції метаболіту невідомі, оскільки недостатньо даних щодо фармакологічної активності, за винятком антимікробіологічних. Якщо пацієнту, який перебуває на тривалій нирковій замісній терапії, збільшити дозу, системна експозиція дорипенем-М-1 може збільшитися навіть сильніше. Клінічні наслідки такого збільшення невідомі.

AUC дорипенему та мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем значною мірою підвищені у пацієнтів, яким необхідний гемодіаліз, порівняно зі здоровими добровольцями. У ході дослідження, в якому 6 добровольців із термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі отримували одну дозу 500 мг дорипенему шляхом внутрішньовенної інфузії, кількість дорипенему та дорипенем-М-1, що видалилися протягом 4-годинної процедури діалізу, становила 46 % та 6 % від дози відповідно. Для розробки рекомендацій щодо дозування для пацієнтів на гемодіалізі з перервами та при методах діалізу, відмінних від тривалої ниркової замісної терапії, інформації недостатньо.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (з печінковою недостатністю). У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика Дорібаксу не була встановлена. Оскільки Дорібакс практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку. Вплив віку на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок (віком 66-84 років). AUC дорипенему було збільшено на 49 % у добровольців літнього віку порівняно з молодими дорослими добровольцями. Ці зміни пояснюють головним чином віковими змінами функції нирок. Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів літнього віку з нормальною (для їх віку) функцією нирок, окрім випадків помірного та тяжкого ступеня ниркової недостатності.

Стать. Вплив статі на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок. AUC Дорібаксу було на 13 % більшою у жінок порівняно з чоловіками. Не потрібно коригувати дозу залежно від статі пацієнта.

Расова приналежність. Вплив расової приналежності на фармакокінетику Дорібаксу оцінювали шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу. Немає значних відмінностей між расовими групами за середнім кліренсом дорипенему, тому не потрібно коригувати дозу залежно від расової приналежності.

Основні фізико-хімічні властивості

кристалічний порошок від білого до злегка жовтуватого, майже білого кольору.

Нозокоміальна пневмонія, включаючи пневмонію, пов’язану зі штучною вентиляцією легень.

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції.

Ускладнені інфекції сечового тракту.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

Гіперчутливість до діючої речовини.

Гіперчутливість до будь-яких карбапенемів.

Тяжка гіперчутливість (наприклад анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) до будь-яких беталактамних антибіотиків (наприклад пеніцилінів чи цефалоспоринів).

Діти

Дорібакс не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

Особливості застосування

У пацієнтів, які отримують беталактамні антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорібаксом пацієнта необхідно розпитати про те, чи були у нього реакції гіперчутливості на інші активні субстанції цього класу або беталактамні антибіотики. Пацієнтам, які мали раніше такі реакції, Дорібакс слід застосовувати з обережністю. У випадку виникнення реакції гіперчутливості на Дорібакс, його необхідно одразу ж відмінити i провести відповідне лікування. Серйозні гострі реакції гіперчутливості (анафілактичні) потребують невідкладної терапії.

Під час лікування іншими карбапенемами рідко спостерігалися судоми. Під час клінічних досліджень судоми частіше виникали у пацієнтів з наявними розладами нервової системи (наприклад інсульт або судоми в анамнезі), порушеннями функції нирок та при застосуванні препарату у дозі вище 500 мг.

При виборі Дорібаксу для лікування конкретного пацієнта слід взяти до уваги доцільність застосування антибіотиків групи карбапенемів, базуючись на таких факторах, як тяжкість перебігу захворювання, поширеність резистентності серед інших груп антибактеріальних препаратів та ризик виділення карбапенемрезистентного збудника.

Необхідно бути обережними з вибором та дозою антибіотика для лікування пацієнтів з пізньою стадією пневмонії, асоційованою зі штучною вентиляцією легень ( > 5 днів госпіталізації), або інших нозокоміальних пневмоній, спричинених збудниками зі зниженою чутливістю чи Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp. (див. «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»)

Одночасне використання з аміноглікозидом показане при інфекції, спричиненій Pseudomonas aeruginosa(див. «Показання»)

Псевдомембранозний коліт, спричинений С. difficile, може виникати при лікуванні майже всіма антибактеріальними препаратами i варіювати від легкого до такого, що загрожує життю. Тому необхідно пам’ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорібакс, виникає діарея.

Застосування Дорібаксу, як i інших антибіотиків, пов’язане з виникненням та відбором штамів зі зниженою чутливістю. Пацієнта слід ретельно контролювати протягом лікування. При розвитку суперінфекції слід вжити відповідних заходів. Тривалого лікування Дорібаксом слід уникати.

Одночасне застосування Дорібаксу та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При дослідженні інгаляційного застосування спостерігалося виникнення пневмоніту. Дорібакс не слід вводити таким шляхом.

Концентрація метаболіту дорипенем-М-1 у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, може бути підвищеною, однак немає доступних даних досліджень in vivo. У метаболіта недостатня цільова фармакологічна активність, але інші фармакологічні ефекти невідомі, тому рекомендується ретельний клінічний моніторинг.

Характеристики груп пацієнтів, які лікувалися під час клінічних досліджень.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались нозокоміальної пневмонії

(979 пацієнтів), у 60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів спостерігалася пневмонія, пов’язана зі ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів i більше після початку ШВЛ), стан 54 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ вище, 15 балів i 32 % одночасно застосовували аміноглікозиди (76 % більше 3-х днів).

У ході двох клінічних випробувань, що стосувались ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (962 пацієнти), найчастішою інфекцією у пацієнтів, які лікувалися Дорібаксом, був ускладнений апендицит (62 %). 51 % з них мали генералізований перитоніт на початку. Інші інфекції включали перфорацію товстої кишки (20 %), ускладнений холецистит (5 %) та інфекції іншої локалізації (14 %). Стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ більше 10 балів. 9,5 % мали постоперативні інфекції, 27 % – поодинокі або складні інтраабдомінальні абсцеси i 4 % – супутню бактеріємію на початку.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, які лікувалися Дорібаксом, спостерігалися ускладнені інфекції нижнього відділу сечового тракту i у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений, у 16 % пацієнтів. У 54 % пацієнтів були постійні ускладнення, у 9 % пацієнтів була супутня бактеріємія i в 23 % інфіковані левофлоксацинрезистентними уропатогенами на початку.

Досвід лікування пацієнтів із дуже ослабленим імунітетом, які отримували імуносупресорну терапію, та пацієнтів з тяжким ступенем нейтропенії обмежений, оскільки ці групи пацієнтів були виключені з 3-ої фази досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорібаксу на здатність керувати автомобілем i працювати з механізмами. Виходячи з даних щодо побічних реакцій, що спостерігалися, не очікується, що Дорібакс впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дорібакс не інгібує основні ізоферменти системи цитохрому Р 450. На основі досліджень іп vitro не очікується, що дорипенем буде інгібітором або індуктором активності СУР450. Тому СУР450- залежних взаємодій не очікується.

Одночасне застосування дорипенему та вальпроєвої кислоти значно знижує сироваткову концентрацію останньої до рівня нижчого від терапевтичного. Знижений рівень вальпроєвої кислоти може призвести до неадекватного контролю судом. Під час досліджень взаємодії сироваткова концентрація вальпроєвої кислоти була помітно знижена (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) була знижена на 63 %) після одночасного застосування вальпроєвої кислоти та дорипенему. Взаємодія мала швидкий початок. Оскільки пацієнтам ввели лише чотири дози дорипенему, подальше зниження рівня вальпроєвої кислоти з тривалим одночасним застосуванням не виключене. Зниження рівня вальпроєвої кислоти спостерігалось при одночасному застосуванні з іншими карбапенемами, зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100 % досягалося протягом двох днів. Тому слід підбирати альтернативну антибактеріальну або додаткову протисудомну терапію.

Пробенецид конкурує з Дорібаксом за канальцеву секрецію i знижує нирковий кліренс Дорібаксу. У ході досліджень взаємодії середнє значення AUC збільшилось на 75 % після одночасного застосування з пробенецидом. Тому одночасне застосування Дорібаксу i пробенециду не рекомендується.

Рекомендовані дози i спосіб застосування наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

* Слід оцінити можливість застосування 1 г два рази на добу у вигляді 4-годинної інфузії для пацієнтів з підвищеним кліренсом креатиніну (частково для пацієнтів з кліренсом креатиніну (≥ 150 мл/хв) та/або при інфекціях, спричинених неферментуючими грам-негативними патогенами (таких як Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.).

**Базуються переважно на ФК/ФД-аналізі, 4-годинні інфузії можуть бути більш прийнятними для інфекцій з менш чутливим патогенезом (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цей режим дозування також обґрунтований для дуже тяжких інфекцій.

Тривалість лікування препаратом Дорібакс, як правило, становить 5-14 днів та визначається тяжкістю, локалізацією інфекції та клінічною відповіддю пацієнта.

Тривалість лікування пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі штучною вентиляцією легень, становить від 10 до 14 днів та часто знаходиться у верхній частині діапазону для пацієнтів, інфікованих неферментуючим грамнегативним збудником (таким як Pseudomonas spp та Acinetobacter spp).

Дорипенем застосовували до 14 днів у ході клінічних досліджень, безпека тривалішого лікування не встановлена. Після початку лікування препаратом Дорібакс внутрішньовенно можливий перехід на відповідну пероральну терапію для завершення курсу лікування після встановлення клінічного покращання.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну

>50 - ≤ 80 мл/хв) дозу коригувати не потрібно.

Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну від ≥ 30 до ≤ 50 мл/хв) доза Дорібаксу повинна становити 250 мг кожні 8 годин.

Для пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) доза Дорібаксу має становити 250 мг кожні 12 годин.

З огляду на обмежені клінічні дані та очікуване підвищення розподілу дорипенему та його метаболіту (дорипенем-М-1), Дорібакс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності.

Пацієнти, які перебувають на діалізі.

Рекомендації щодо дозування та застосування Дорібаксу пацієнтам, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

ТНЗТ – тривала ниркова замісна терапія; ТВВГ – тривала веновенозна гемофільтрація; ТВВГДФ – тривала веновенозна гемодіафільтрація; МІК – мінімальна інгібуюча концентрація.

а для пацієнтів з гострою нирковою недостатністю, які перебувають на ТНЗТ, повинен становити час інфузії 4 години, оскільки у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю може збільшуватися не нирковий кліренс карбапенемів;

b для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю можуть бути прийнятними 1- або 4-годинні інфузії. За даними досліджень ФК/ФД, 4-годинна інфузія може бути більш прийнятною для максимізації інтервалу між інфузіями для досягнення плазмової концентрації дорипенему рівня мінімальної інгібуючої концентрації (%Т > МІК).

Рекомендації щодо дозування для збудників з МІК >1 мг/л не встановлені для пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії через можливість кумуляції дорипенему та його метаболіту дорипенему-М-1. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії через наявність обмежених клінічних даних та очікуване збільшення концентрації метаболіту дорипенем-М-1.

Немає достатньої інформації для формулювання рекомендацій щодо пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнти літнього віку ( ≥ 65 років).

Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів літнього віку, за винятком випадків помірного та тяжкого ступеня ниркової недостатності.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Не потрібно коригувати дозу.

Спосіб застосування.

Дорібакс потрібно розчинити та потім розвести перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 або 4 годин.

Кожен флакон лише для разового використання.

Приготування розчину.

Приготування 500 мг розчину для інфузії.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) i збовтувати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на відсутність сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для інфузії.

3. Видалити суспензію за допомогою шприца та голки та додати до 100 мл фізіологічного розчину (0,9 %) або 5 % розчину глюкози i перемішати до повного розчинення. Провести інфузію розчином для введення дози 500 мг.

Приготування 250 мг розчину для інфузії для пацієнтів з помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) i збовтати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на відсутність сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для інфузії.

3. Видалити суспензію за допомогою шприца та голки та додати до 100 мл фізіологічного розчину (0,9 %) або 5 % розчину глюкози i перемішати до повного розчинення.

4. Видалити 55 мл цього розчину. Провести інфузію розчином, що залишився, для забезпечення дози 250 мг.

Дорібакс розчин для інфузії від прозорого безбарвного до прозорого світло-жовтого кольору. Зміни у забарвленні у цих межах не впливають на ефективність препарату.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

Небажані реакції, які спостерігалися у ході клінічних досліджень

Частота небажаних реакцій при застосуванні Дорібаксу під час клінічних досліджень по 500 мг кожні 8 годин становила 32 %. Дорібакс було відмінено через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до відміни Дорібаксу, були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкірні висипання (0,2 %). Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, наведено нижче. Частоту небажаних реакцій класифікували так:

дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); невідомо (не можна встановити з наявних даних).

У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто – кандидоз ротової порожнини, грибкові інфекції вульви.

3 боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто – тромбоцитопенія, нейтропенія.

3 боку імунної системи.

Нечасто – реакції гіперчутливості.

Невідомо – анафілактичні реакції.

3 боку нервової системи.

Дуже часто – головний біль.

Нечасто – судоми.

3 боку судинної системи.

Часто – флебіт.

3 боку шлунково-кишкового тракту.

Часто – нудота, діарея.

Нечасто – коліт, спричинений Clostridium difficile.

Гепатобіліарна система.

Часто – підвищення рівня печінкових ферментів.

3 боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто – свербіж, висипання.

Невідомо – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

У 1 фазі дослідження у здорових добровольців, які отримували 2 г дорипенему шляхом

1-годинних інфузій кожні 8 годин у період від 10 до 14 днів, була високою частота висипань (5 з 8 пацієнтів). Висипання зникали протягом 10 днів після закінчення застосування дорипенему.

У випадку передозування слід припинити введення Дорібаксу i здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорібакс видаляється з організму шляхом гемодіалізу, однак не описано жодного випадку застосування гемодіалізу при передозуванні.

Вагітність

Немає достатніх клінічних даних щодо застосування Дорібаксу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу на вагітність, зародковий/ембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людей невідомий. Дорібакс слід застосовувати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дорипенем у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат та його метаболіт потрапляв у грудне молоко. При продовженні терапії Дорібаксом слід зважити або необхідність лікування матері, або годування груддю дитини.

Фертильність

Немає клінічних даних щодо впливу Дорібаксу на репродуктивні функції. При внутрішньовенному введенні Дорібаксу щурам не було виявлено негативного впливу на спарювання або нездатність до народжування, або післяродового розвитку та фертильність потомства при дозах не вище 1 г/кг/день (грунтуючись на AUC, для людини – 500 мг, кожні 8 годин).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Зберігання приготовленого розчину.

Після розчинення у стерильній воді для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій (фізіологічний розчин) суспензію Дорібаксу можна зберігати у флаконі протягом 1 години перед її розведенням в інфузійному розчині.

У таблиці 3 вказано терміни зберігання розведень Дорібаксу фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози в умовах їх зберігання при кімнатній температурі або в холодильнику.

Зберігання інфузійних розчинів, приготовлених на фізіологічному розчині або 5 % розчині глюкози.

Таблиця 3

*Після вилучення з холодильника інфузійні розчини можна тримати при кімнатній температурі за умови, що сумарний час зберігання у холодильнику, час досягнення кімнатної температури i час інфузії не перевищують час зберігання у холодильнику.

+5 % розчин глюкози для ін’єкцій не слід застосовувати для інфузії тривалістю більше 1 години.

У розчині, приготовленому для застосування, хімічна та фізична стабільність була показана для відповідних періодів i розчинів, зазначених у таблиці 3.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використаний негайно, термін та умови зберігання приготованого розчину перед застосуванням є відповідальністю споживача i зазвичай не перевищує 24 години при температурі від 2 °С до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Упаковка

Порошок для розчину для інфузій у флаконах з безбарвного прозорого скла місткістю 20 мл, закритих сірою пробкою з еластомеру; по 1 або 10 флаконів у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Дорібакс пор. д/п інф. р-ну 500 мг фл. №1

Виробник: Картон Сервіс, Інкорпорейтед для Такеда Фармасьютікалс США, Інк (США)

Фарм. група: Антибактерiальнi засоби для системного застосування.

Реєстрація: UA/9213/01/01

МНН: Doripenem

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J01) Антибактеріальні препарати для системного призначення

(J01D) Інші антибактеріальні бета-лактами

(J01DH) Карбапенеми

(J01DH04) Доріпенем