Форксіга табл. в/плів. оболонкою 5 мг блістер №30

діюча речовина: дапагліфлозин;

1 таблетка містить 6,15 або 12,30 мг дапагліфлозину пропандіолу моногідрату у перерахуванні на дапагліфлозин 5 або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон, кремнію діоксид, магнію стеарат, опадрай ІІ жовтий.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Препарати, що застосовують при цукровому діабеті. Інші препарати, що знижують рівень глюкози в крові, за винятком препаратів інсуліну.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дапагліфлозин – високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2).

SGLT2 селективно експресується в нирках з відсутністю експресії в інших тканинах. SGLT2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад в кругообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника ШКФ. Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. В клінічних дослідженнях препарату Форксіга спостерігається поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА).

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційовано з втратою калорій та зниженням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею, що не було пов'язано зі змінами концентрацій натрію в сироватці крові.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та в > 1400 разів більш селективний відносно SGLT2 порівняно з SGLT1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3-7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено 13 подвійних сліпих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 6362 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінювання ефективності та безпеки препарату Форксіга; 4273 пацієнти у цих дослідженнях отримали лікування дапагліфлозином. У 12 дослідженнях період лікування становив 24 тижні, у 8 довгострокових продовженнях ? від 24 до 80 тижнів (до загальної тривалості дослідження 104 тижні), а в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тижням з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження ? 208 тижнів). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 52% спостерігалося легке порушення функції нирок, а в 11% ? порушення функції нирок помірної тяжкості. 51% учасників становили чоловіки, 84% належали до європеоїдної раси, 9% - до монголоїдної, 3% ? до негроїдної, і 4% ? до інших расових груп. 80% учасників мали індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та артеріальною гіпертензією.

Глікемічний контроль

Монотерапія

Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінювання безпеки та ефективності монотерапії препаратом Форксіга у пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу. Прийом дапагліфлозину один раз на добу зумовив статистично значуще (p < 0,0001) зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо.

У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою ?0,61% і ?0,17% для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).

Рівні глюкози в плазмі крові натще

Лікування дапагліфлозином 10 мг у вигляді монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) чи інсуліну зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози плазми крові натще (від ?1,90 до ?1,20 ммоль/л [від ?34,2 до ?21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від ?0,33 до 0,21 ммоль/л [від ?6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався у тиждень 1 лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до тижня 104 включно.

Рівні глюкози в плазмі крові після прийому їжі

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом призвело до статистично значущого зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.

Лікування дапагліфлозином 10 мг у вигляді доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози через 2 години після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до тижня 48.

Маса тіла

Дапагліфлозин 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тижні (p < 0,0001). Ці ефекти зберігалися у довгострокових дослідженнях. Через 48 тижнів відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) становила ?2,22 кг. Через 102 тижні відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до метформіну або інсуліну становила ?2,14 та ?2,88 кг відповідно.

В активно контрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: ?4,65 кг через 52 тижні (p < 0,0001), що зберігалося через 104 та 208 тижнів (?5,06 кг та ?4,38 кг відповідно).

Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів з цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінювання складу тіла показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів в групі лікування дапагліфлозину 10 мг і метформіну порівняно з групою плацебо і метформіну. Лікування Форксігою та метформіном зумовило чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними додаткового дослідження з використанням магнітно-резонасної томографії.

Артеріальний тиск

Згідно з даними запланованого заздалегідь аналізу об'єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином 10 мг зумовило зміну систолічного артеріального тиску від вихідного рівня ?3,7 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску -1,8 мм рт. ст. порівняно з ?0,5 мм рт. ст. для систолічного та ?0,5 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у групі плацебо у тиждень 24. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тижнів.

У двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2-го типу та артеріальною гіпертензією (попри постійне лікування ангіотензинперетворюючим ферментом 1 (АПФ?І) чи блокатором адреналових рецептомрів (БАР) в одному дослідженні та ангіотензинперетворюючим ферментом 1 (АПФ?І) чи блокатором адреналових рецептомрів (БАР) з додаванням одного антигіпертензивного препарату в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином 10 мг або плацебо. До тижня 12 у обох дослідженнях дапагліфлозин 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) систолічного артеріального тиску в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.

Безпека застосування препарату для серцево-судинної системи

Незалежний експертний комітет розглянув випадки явищ з боку серцево-судинної системи у рамках клінічної програми з дослідження препарату Форксіга та дійшов висновку, що застосування препарату Форксіга не пов’язано із збільшенням ризику розвитку серцево-судинних явищ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (рШКФ від ≥ 30 до < 60 мл/хв/1,732)

Середні показники зміни рівнів HbA1с від вихідного рівня у пацієнтів цієї категорії через 24 тижні становили ?0,44 % і ?0,32 % у групі дапагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо відповідно.

Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9 %

У пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9,0 %, монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном призвело до статистично значущого зниження рівнів HbA1с на тижні 24.

Педіатрична популяція

Див. розділ «Діти».

Фармакокінетика.

Всмоктування

Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальні концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (Cmax) звичайно досягалися протягом 2 годин після застосування препарату натще. Середні геометричні значення Cmax і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг•год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижувало Cmax дапагліфлозину на 50% і подовжувало показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, препарат Форксіга може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Дапагліфлозин зв'язується з білками приблизно на 91%. При різних захворюваннях зв'язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об’єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація

Дапагліфлозин широко метаболізується у печінці та нирках, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3?O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей представляв незначний шлях для кліренсу.

Виведення

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) для дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею, причому менше 2 % дапагліфлозину виводиться в незміненому виді.

Лінійність

Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні.

Особливі популяції

Порушення функції нирок

Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок. В учасників дослідження з цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня виводилося відповідно 85, 52, 18 і 11 г глюкози на добу. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки

Не було клінічно значущих відмінностей у середніх показниках Cmax і AUC дапагліфлозину у учасників дослідження з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня та у здорових учасників дослідження в контрольній групі. В учасників дослідження з порушенням функції печінки тяжкого ступеня середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були відповідно вище, ніж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

В осіб віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату в залежності тільки від віку не спостерігалося. Однак можна очікувати підвищеної експозиції препарату у зв’язку з віковим зниженням функції нирок.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика у популяції пацієнтів дитячого віку не вивчалася.

Стать

Середній показник AUC для дапагліфлозину у жінок, за оцінками, був приблизно на 22 % вище, ніж у чоловіків.

Расова належність

Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.

Маса тіла

При вивченні експозиції дапагліфлозину була виявлена низька експозиція препарату при збільшеній масі тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла – дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважаються клінічно значущими.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки 10 мг: таблетки жовтого кольору, двоопуклі, ромбовидні, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням „10” на одному боці та „1428” на іншому.

таблетки 5 мг: таблетки жовтого кольору, двоопуклі, круглі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням „5” на одному боці та „1427” на іншому.

Цукровий діабет 2 типу.

Монотерапія

Коли дієта і фізичні вправи не забезпечують достатній глікемічний контроль у пацієнтів, для яких застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість препарату.

Додаткова комбінована терапія

У поєднанні з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включаючи інсулін, коли ці препарати разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній глікемічний контроль.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Особливості застосування

Препарат Форксіга не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок. Ефективність препарату знижується у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У більшості пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (пацієнтів з КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2), які отримували дапагліфлозин, спостерігалися небажані реакції у вигляді збільшення рівнів креатиніну, фосфору, паратиреоїдного гормону (ПТГ) і появи артеріальної гіпотензії. Препарат Форксіга не рекомендується для застосування пацієнтам з порушеннями ниркової функції помірного і тяжкого ступенів (пацієнтам з КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). Застосування препарату Форксіга не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушення ниркової функції (КК < 30 мл/хв або рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової хвороби (ESRD).

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

• перед початком лікування дапагліфлозином і принаймні один раз на рік після початку лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»);
• перед початком застосування супутніх лікарських засобів, які можуть погіршити ниркову функцію, а також періодично після початку застосування препаратів;
• у випадку такої ниркової функції, що наближається до порушення ниркової функції помірного ступеня тяжкості принаймні від 2 до 4 разів на рік. У випадку, якщо показники ниркової функції опускаються нижче рівнів КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2, застосування дапагліфлозину слід припинити.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Досвід застосування препарату в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину збільшується у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Застосування пацієнтам з ризиком розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини, артеріальної гіпотензії та/або електролітного дисбалансу

Завдяки своєму механізму дії дапагліфлозин збільшує рівень діурезу, що супроводжується помірним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»), що може бути більш виражено у пацієнтів з дуже високими рівнями глюкози в крові.

Дапагліфлозин не рекомендується для застосування пацієнтам, які отримують петльові діуретини, або пацієнтам зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини, наприклад у зв’язку з гострими захворюваннями (такими як захворювання шлунково-кишкового тракту).

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких падіння артеріального тиску, викликане застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам із встановленим серцево-судинним захворюванням, пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, або пацієнтам літнього віку.

Пацієнтам, які отримують дапагліфлозин і мають супутні захворювання, що можуть призвести до розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини, рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких розвивається реакція зменшення об’єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування дапагліфлозином до того часу, поки не буде усунений вплив виснаження на стан пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції сечовивідних шляхів

Розвиток інфекцій сечовивідних шляхів частіше спостерігався у випадку застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг в порівнянні з плацебо в об’єднаному аналізі тривалістю до 24 тижнів (див. розділ «Побічні реакції»). Пієлонефрит був нечастим явищем і спостерігався з такою ж частотою, як і в контрольній групі пацієнтів. Екскреція глюкози з сечею може бути пов’язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції сечовивідних шляхів; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування дапагліфлозину.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/або проходять лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть викликати зміни ниркової функції, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ-1) та блокатори рецепторів ангіотензину-ІІ типу 1 (БРА). Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування», «Особливості застосування», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Серед пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше ніж у групі плацебо спостерігалися небажані реакції, пов’язані з порушенням функції нирок або нирковою недостатністю. Найбільш частою небажаною реакцією, про яку повідомлялося і яка була пов’язана з нирковою функцією, було підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; більшість з цих реакцій були минущими і оборотними (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку мають більший ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками. У пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше спостерігалися небажані реакції, пов’язані з розвитком зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтами віком понад 75 років обмежений, тому розпочинати лікування дапагліфлозином в цій популяції не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування» і «Фармакодинаміка»).

Серцева недостатність

Досвід застосування препарату у пацієнтів з I-II класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA обмежений, а досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень у пацієнтів з III-IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Застосування пацієнтам, які отримували лікування піоглітазоном

Хоча причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням дапагліфлозину і розвитком раку сечового міхура є малоймовірним (див. розділ «Побічні реакції»), як запобіжний захід дапагліфлозин не рекомендується для застосування пацієнтам, які одночасно приймають піоглітазон. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про незначний ризик розвитку раку сечового міхура у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували лікування піоглітазоном.

Підвищений рівень гематокриту

При лікуванні дапагліфлозином спостерігалися випадки підвищених рівнів гематокриту (див. розділ «Побічні реакції»), тому дотримання обережності при застосуванні препарату пацієнтам з уже підвищеними рівнями гематокриту є виправданим.

Комбінації препаратів, які не вивчалися

Дапагліфлозин не вивчався у комбінаціях з аналогами глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1).

Оцінка лабораторних аналізів сечі

З огляду на механізм дії препарату пацієнти, які отримують препарат Форксіга, матимуть позитивні результати аналізу глюкози в сечі.

Кетоацидоз

У післяреєстраційний період було отримано повідомлення про випадки кетоацидозу, в тому числі діабетичного кетоацидозу, у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го та 2-го типу, які приймали препарат Форксігата інші інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2), хоча причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням цих препаратів та розвитком кетоацидозу не встановлений. Форксіга не показана для лікування пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу.

Якщо у пацієнта, який приймає препарат Форксіга, спостерігаються симптоми, характерні для кетоацидозу, в тому числі нудота, блювання, біль у животі, загальна слабкість та задишка, необхідно провести обстеження на кетоацидоз, навіть якщо рівень глюкози нижчий від 14 ммоль/л (250 мг/дл). За наявності підозри на кетоацидоз слід тимчасово призупинити прийом препарату Форксіга і негайно обстежити пацієнта.

Факторами, що сприяють розвитку кетоацидозу, є низький функціональний резерв бета-клітин внаслідок розладів з боку підшлункової залози (наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу, панкреатитом в анамнезі чи у тих, хто переніс хірургічні втручання на підшлунковій залозі), зменшення дози інсуліну, зменшення калорійності харчового раціону або зростання потреби в інсуліні у зв’язку з інфекціями, захворюваннями чи зловживанням алкоголем. Таким пацієнтам препарат Форксіга слід застосовувати з обережністю.

Уросепсис та пієлонефрит

У післяреєстраційний період було отримано повідомлення про випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі про випадки уросепсису та пієлонефриту, що вимагали госпіталізації, у пацієнтів, які приймали препарат Форксіга та інші інгібітори SGLT2. Лікування інгібіторами SGLT2 підвищує ризик інфекцій сечовивідних шляхів. Слід спостерігати за пацієнтами щодо симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та за потреби негайно призначати лікування.

Лактоза

Таблетки містять лактозу безводну (1 таблетка по 5 мг містить 25 мг лактози, по 10 мг містить 50 мг лактози). Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, а також може збільшити ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як препарати сульфонілсечовини, викликають розвиток гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з дапагліфлозином може бути доцільним застосування більш низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Метаболізм дапагліфлозину проходить в основному шляхом кон’югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин не пригнічував ізоферменти цитохрому P450 (CYP): 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 - та не індукував CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Таким чином, не передбачається, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин

Дослідження з вивчення взаємодії, проведені за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, свідчать про те, що фармакокінетика дапагліфлозину не змінюється під дією метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22% системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні препарату з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення на 55 % системної експозиції дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоби

В дослідженнях з вивчення взаємодії, проведених за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) і варфарину (S?варфарину, субстрату CYP2C19) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за допомогою МНВ [міжнародного нормалізованого відношення]. Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призводило до збільшення на 19% AUC симвастатину і збільшення на 31% AUC симвастатинової кислоти. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Інші взаємодії

Вплив паління, дієти, продуктів рослинного походження та вживання алкоголю на фармакокінетику дапагліфлозину не вивчався.

Вплив на результати аналізу на 1,5-ангідроглуцитол (1,5-AG)

Моніторинг глікемічного контролю за допомогою аналізу на 1,5-AG не рекомендується, оскільки показники 1,5-AG є недостовірними для оцінки контролю глікемії у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2. Для моніторингу глікемічного контролю скористайтеся альтернативними методами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Препарат Форксіга може не впливати або незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку гіпоглікемії під час застосування дапагліфлозину в поєднанні з сульфонілсечовиною або інсуліном.

Діти

Безпека та ефективність дапагліфлозину для дітей (віком до 18 років) на цей час ще не встановлені. Дані відсутні.

Дозування

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу для монотерапії та додаткової комбінованої терапії у поєднанні з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включаючи інсулін. При застосуванні дапагліфлозину в комбінації з інсуліном або засобами, що посилюють секрецію інсуліну, такими як сульфонілсечовина, з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід розглянути можливість застосування низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Особливі популяції

Порушення функції нирок

Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок. Ефективність препарату знижується у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Препарат Форксіга не рекомендується для застосування пацієнтам з порушеннями ниркової функції помірного і тяжкого ступенів (пацієнтам з кліренсом креатиніну [КК] < 60 мл/хв або розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації [рШКФ] < 60 мл/хв/1,73 м2; див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості»).

Пацієнтам з легким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки препарат рекомендується у початковій дозі 5 мг. Якщо препарат добре переноситься, дозу можна збільшити до 10 мг (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Загалом, коригування дози препарату у зв'язку з віком пацієнта не потрібне. Призначаючи препарат, слід враховувати функцію нирок і ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). Через обмежений терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 75 років розпочинати лікування дапагліфлозином таких пацієнтів не рекомендується.

Спосіб застосування

Препарат Форксіга можна приймати внутрішньо один раз на добу в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими.

У запланованому заздалегідь об'єднаному аналізі 13 плацебо-контрольованих досліджень розглядалися дані стосовно 2360 пацієнтів, які приймали дапагліфлозин, та 2295 пацієнтів, які приймали плацебо.

Найбільш частою небажаною реакцією була гіпоглікемія, що залежала від типу базової терапії, яку застовували у кожному з досліджень. Частота незначних епізодів гіпоглікемії була приблизно однаковою у різних групах лікування, включаючи плацебо, за винятком досліджень із застосуванням додаткового лікування сульфонілсечовиною (СС) та інсуліном. Комбіноване лікування з сульфонілсечовиною та додаванням інсуліну зумовлювали вищу частоту гіпоглікемії (див. "Гіпоглікемія" нижче).

Табличний перелік небажаних реакцій

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ідентифіковано небажані реакції, вказані в таблиці нижче. Встановлено, що жодна з них не була дозозалежною. Небажані реакції класифікуються за частотою та системами органів. Категорії частоти визначалися згідно з такими критеріями: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота не відома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 1. Небажані реакції у плацебо-контрольованих дослідженняха

aУ таблиці представлені дані за період тривалістю до 24 тижнів (короткострокові дані), незалежно від надання невідкладної допомоги у разі підвищення чи зниження рівня глюкози крові.

bБільш докладну інформацію можна знайти у підрозділах нижче.

cДо вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів відносили, наприклад, такі визначені наперед терміни переважного використання: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, кандидоз статевих органів, інфекція статевих органів, інфекція чоловічих статевих органів, інфекція пеніса, вульвіт, бактеріальний вагініт, абсцес вульви.

dДо інфекцій сечовивідних шляхів відносили такі терміни переважного використання, наведені у порядку частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

eДо зменшення об'єму позаклітинної рідини відносили, наприклад, такі визначені заздалегідь терміни переважного використання: дегідратація, гіповолемія, артеріальна гіпотензія.

fДо поліурії відносили такі терміни переважного використання: полакіурія, поліурія, збільшення об'єму сечовипускання.

gСередня зміна від вихідного рівня гематокриту становила 2,30% у разі застосування дапагліфлозину 10 мг порівняно з –0,33% у разі застосування плацебо. Показники гематокриту >55% спостерігалися у 1,3% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг, порівняно з 0,4% пацієнтів, які приймали плацебо.

hСередня зміна у відсотках від вихідного рівня у разі застосування дапагліфлозину 10 мг порівняно з плацебо становила відповідно: загальний холестерин 2,5% проти 0,0%; холестерин ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ) 6,0% проти 2,7%; холестерин ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) 2,9% проти -1,0%; тригліцериди –2,7% проти –0,7%.

*Спостерігалися у ≥ 2% пацієнтів та на ≥ 1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг, порівняно з плацебо.

**Оцінені дослідником як можливо пов'язані або пов'язані з досліджуваним лікуванням, і спостерігалися у ≥ 0,2% пацієнтів та на ≥ 0,1% і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг, порівняно з плацебо.

Опис окремих небажаних реакцій

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії залежала від типу базової терапії, що застовувалася у кожному з досліджень.

У дослідженнях застосування дапагліфлозину як монотерапії, як доповнення до метформіну або доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) частота незначних епізодів гіпоглікемії була практично однаковою (< 5%) у різних групах лікування, включаючи плацебо, протягом періоду лікування тривалістю до 102 тижнів. В усіх дослідженнях значні епізоди гіпоглікемії траплялися нечасто та з порівнянною частотою у групах лікування дапагліфлозином і плацебо. У дослідженнях комбінацій з сульфонілсечовиною та інсуліном частота гіпоглікемії була вищою.

У дослідженні комбінації з глімепіридом у тижні 24-й та 48-й незначні епізоди гіпоглікемії частіше спостерігалися в групі лікування дапагліфлозином 10 мг та глімепіридом (6,0% та 7,9% відповідно), ніж у групі плацебо та глімепіриду (2,1% та 2,1% відповідно).

У дослідженні комбінації з інсуліном епізоди вираженої гіпоглікемії мали місце у 0,5% та 1,0% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг та інсулін у тижні 24-й і 104-й відповідно, та у 0,5% пацієнтів, які приймали плацебо та інсулін, у тижні 24-й і 104-й. У тижні 24 і 104 незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися відповідно у 40,3% та 53,1% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг та інсулін, та у 34,0% та 41,6% пацієнтів, які приймали плацебо та інсулін.

У дослідженні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тривалістю до 24 тижнів епізодів вираженої гіпоглікемії зареєстровано не було. Незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися у 12,8% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг і метформін та сульфонілсечовину, та у 3,7% пацієнтів, які приймали плацебо і метформін та сульфонілсечовину.

Зменшення об'єму позаклітинної рідини

Реакції, пов'язані зі зменшенням об'єму позаклітинної рідини (враховуючи повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії та артеріальної гіпотензії), спостерігалися у 1,1% та 0,7% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг і плацебо відповідно; серйозні реакції мали місце у < 0,2% пацієнтів і розподілилися за частотою порівну між групами лікування дапагліфлозину 10 мг і плацебо.

Вульвовагініт, баланіт та супутні інфекції статевих органів

Вульвовагініт, баланіт та супутні інфекції статевих органів спостерігалися у 5,5% та 0,6% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг і плацебо відповідно. У більшості випадків інфекції були легкими або помірної тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь уже на перший курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше траплялися у жінок (8,4% та 1,2% у разі застосування дапагліфлозину і плацебо відповідно), а також імовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

Інфекції сечовивідних шляхів

Інфекції сечовивідних шляхів частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг, порівняно з тими, хто приймав плацебо (4,7% проти 3,5% відповідно). У більшості випадків інфекції були легкими або помірної тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь уже на перший курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше траплялися у жінок, також імовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

Підвищення рівня креатиніну

Небажані побічні реакції, пов'язані з підвищенням рівня креатиніну, об'єднувалися в одну групу (наприклад, зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації). Реакції цієї групи спостерігалися у 3,2% та 1,8% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг і плацебо відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або легкою нирковою недостатністю (вихідна рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,7Зм2) реакції цієї групи мали місце в 1,3% та 0,8% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин 10 мг і плацебо відповідно. Ці реакції частіше спостерігалися у пацієнтів з вихідною рШКФ ≥ 30 та < 60 мл/хв/1,7Зм2 (18,5% у разі застосування дапагліфлозину 10 мг та 9,3% у разі застосування плацебо).

Додаткове обстеження пацієнтів з небажаними явищами з боку нирок показало, що у більшості з них зміна рівня креатиніну сироватки порівняно з початковим значенням становила ≤ 0,5 мг/дл. Підвищення рівня креатиніну у більшості випадків було транзиторним на фоні продовження лікування препаратом або минало після його відміни.

Гормон паращитоподібної залози (паратгормон)

Спостерігалося незначне підвищення рівня паратгормону у сироватці, що було більш вираженим у пацієнтів з вищими вихідними концентраціями паратгормону. Дослідження мінеральної щільності кісткової тканини у пацієнтів з нормальною функцією нирок або незначним її порушенням показало відсутність втрати кісткової тканини протягом дворічного періоду лікування.

Злоякісні пухлини

Під час клінічних досліджень загальна частка пацієнтів зі злоякісними пухлинами або пухлинами неуточненого характеру була приблизно однаковою серед тих, хто приймав дапагліфлозин (1,50%), і тих, хто приймав плацебо/препарат порівняння (1,50%); ознак канцерогенності чи мутагенності у дослідженнях на тваринах виявлено не було. За результатами розгляду випадків пухлин, що спостерігалися у різних системах органів, відносний ризик, асоційований з дапагліфлозином, у деяких випадках, був вищим від 1 (пухлини сечового міхура, передміхурової залози та молочної залози), а в інших випадках та нижчим від 1 (наприклад, пухлини системи крові та лімфатичної системи, яєчників та сечовивідних шляхів), не зумовлюючи загального зростання ризику пухлин, асоційованого з дапагліфлозином. Підвищений/знижений ризик не був статистично значущим для жодної з систем органів. Враховуючи відсутність виявлення пухлин у доклінічних дослідженнях, а також короткий латентний період від першого застосування досліджуваного препарату до встановлення діагнозу пухлини, причинно-наслідковий зв'язок вважається малоймовірним. Чисельну перевагу у частоті пухлин молочної залози, сечового міхура та передміхурової залози необхідно оцінювати з обережністю, проблема додатково вивчатиметься у післяреєстраційних дослідженнях.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Серед пацієнтів віком ≥ 65 років небажані реакції, пов'язані з порушенням функції нирок або нирковою недостатністю, спостерігалися у 7,7% пацієнтів, які приймали дапагліфлозин, та у 3,8% пацієнтів, які приймали плацебо. Найбільш частою небажаною реакцією, пов'язаною з порушенням функції нирок, було підвищення рівня креатиніну сироватки. Більшість з цих реакцій були транзиторними і оборотними. Небажані реакції зменшення об'єму позаклітинної рідини (найчастіше зареєстровані як артеріальна гіпотензія) спостерігалися у 1,7% та 0,8% пацієнтів віком ≥ 65 років пацієнтів, які приймали дапагліфлозин або плацебо відповідно.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації препарату має велике значення. Процедура дозволяє здійснювати моніторинг відношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про підозрювані небажані реакції.

Дапагліфлозин не виявив жодних ознак токсичності у здорових учасників дослідження при пероральному застосуванні одноразових доз до 500 мг (в 50 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини). У цих учасників дослідження можна було виявити глюкозу в сечі протягом дозозалежного періоду часу (не менше 5 днів для дози 500 мг) без випадків дегідратації, артеріальної гіпотензії або електролітного дисбалансу, а також без клінічно значущої дії на інтервал QTc. Частота розвитку гіпоглікемії була подібною до частоти в групі застосування плацебо. В клінічних дослідженнях, в яких застосовувалися дози до 100 мг один раз на добу (в 10 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини) протягом 2 тижнів здоровим учасникам дослідження та пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу, частота виникнення гіпоглікемії була трохи вищою, ніж в групі застосування плацебо, і не була дозозалежною. Частота небажаних явищ, включаючи дегідратацію або артеріальну гіпотензію, була подібною до частоти в групі застосування плацебо; клінічно значущі дозозалежні зміни в лабораторних показниках, включаючи рівні електролітів та біомаркерів функції нирок в сироватці крові, не відмічалися.

У випадку передозування слід розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Вагітність

Даних щодо застосування дапагліфлозину вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив препарату на нирки у ході їх розвитку в період часу, що відповідає другому і третьому триместру вагітності у людини. Таким чином, застосування дапагліфлозину не рекомендується під час другого та третього триместрів вагітності.

При встановленні факту вагітності лікування дапагліфлозином слід припинити.

Годування груддю

На сьогоднішній день залишається невідомим, чи виділяється дапагліфлозин та/або його метаболіти у грудне молоко людини. Фармакодинамічні/токсикологічні дослідження виявили екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Дапагліфлозин не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Вплив дапагліфлозину на фертильність у людини не вивчався. У самців і самок тварин застосування дапагліфлозину не впливало на фертильність при застосуванні препарату в будь-якій досліджуваній дозі.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Форксіга табл. в/плів. оболонкою 5 мг блістер №30

Виробник: Брістол-Майєрс Сквібб Компані С.р.л. для "АстраЗенека ЮК Лтд", Італія/Великобританія

Реєстрація: UA/13302/01/01

МНН: Dapagliflozin

Код АТХ:

(A) Лікарські засоби, що впливають на травну систему та обмін речовин

(A10) Препарати для лікування цукрового діабету

(A10B) Препарати для зниження рівня глюкози в крові, за винятком інсулінів

(A10BK) Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2)

(A10BK01) Інші