Герцептин ліофіл. д/п конц д/р-ну д/інф 440 мг фл., с раств. во фл. 20 мл №1

Загальна характеристика

Міжнародна непатентована назва: trastuzumab.

Основні властивості лікарської форми: препарат являє собою ліофілізат від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин – прозора або злегка опалесцююча рідина безбарвного або блідо-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

Якісний та кількісний склад

Діюча речовина

1 однодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 150 мг.

Допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

1 багатодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 440 мг.

Допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Розчинник: бактеріостатична вода для ін'єкцій 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту та воду для ін’єкцій.

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг.

Форма випуску

Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій.

Код за АТС: L01XC03. Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Імунологічні та біологічні властивості

Фармакодинаміка

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне каппа антитіло, яке належить до класу IgG1, що отримані з клітин яєчників китайського хом'яка. Містять мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептору 2 епідермального фактору росту людини (HER2).

Прото-онкоген HER2 (або c-erbB2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептору епідермального фактору росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 25-30 % всіх випадків первинного раку молочної залози, і значна варіабельність спостерігається при розповсюдженому раку шлунка. Ампліфікація гену HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин цих пухлин, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептору HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

У дослідженнях на тваринах та дослідах в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитіло-залежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетика

Фармакокінетика трастузумабу відтворювана в інтервалі схвалених доз, а рівні препарату у плазмі крові передбачувані, особливо при довготривалому застосуванні. Розрахункова середня площа під фармакокінетичною кривою (AUC) становить 1677 мг·добу/л при щотижневому введенні та 1793 мг·добу/л при введенні кожні 3 тижні. Розрахункова медіана максимальних концентрацій дорівнює 104 мг/л та 189 мг/л, а мінімальні рівні – 64,9 мг/л та 47,3 мг/л відповідно.

Рівноважний стан досягається у хворих на рак молочної залози приблизно через 27 тижнів (190 днів або 5 періодів напіввиведення).

У пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання розрахункова медіана рівноважноважної AUC становить 1213 мг•добу/л, Cmax 128 мг/л, а Cmin 27,6 мг/л.

Розподіл

У хворих на рак молочної залози об'єм центрального (Vc) та периферичного (Vp) розподілу становив 3,02 л та 2,68 л, відповідно.

У пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання об'єм центрального розподілу зазвичай становив 3,91 л.

Виведення

Трастузумаб розкладається у печінці та інших тканинах, таких як шкіра та м'язи. Період напіввиведення трастузумабу у хворих на рак молочної залози становить 28-38 днів. Середній період напіввиведення у хворих на рак шлунка – 26 днів.

Вивільнені антигени у кровотоці

Рак молочної залози: вимірювані концентрації циркулюючого позаклітинного домену рецепторів HER2 (вівильненого антигену) спостерігаються у сироватці крові 64% пацієнток з раком молочної залози та гіперексперсією HER2 (до 1880 нг/мл, медіанне значення 11 нг/мл). У пацієнток з більш високим початковим рівнем циркулюючих антигенів мінімальна концентрація трастузумабу з більшою вірогідністю буде менша. При щотижневому введенні препарату у більшості пацієнток з підвищеними рівнями антигенів, що вивільняються з клітини, цільові концентрації трастузумабу в сироватці крові досягалися на 6 тижні. Не було помічено значної залежності між початковим рівнем антигенів, що вивільняються з клітини, та клінічною відповіддю. Дані щодо рівнів циркулюючих антигенів у хворих на рак шлунка або гастроезофагеального з'єднання відсутні.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок або печінки.

Такі фактори як вік пацієнта та рівень креатиніну у сироватці крові не впливали на фармакологічний розподіл трастузумабу.

Рак молочної залози

Перед початком застосування препарату Герцептин® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини – або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гену HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Лікування хворих на метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• у вигляді монотерапії, якщо пацієнти вже одержали одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнти ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнтів у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормон-позитивним рецепторним статусом, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.

Відсутні дані щодо пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ад'ювантну терапію препаратом Герцептин® на ранній стадії захворювання.

Лікування хворих з ранніми стадіями раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та (якщо це може бути застосовано) променевої терапії;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
• у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
• у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапію із подальшим застосуванням препарату Герцептин®для лікування місцево-поширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин >2 см в діаметрі.

Розповсюджений рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання

Препарат Герцептин® у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герцептин® слід застосовувати лише у пацієнтів з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), та позитивним результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або із рівнем експресії 3+ за результатами валідованого ІГХ аналізу.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Герцептин® має починатися під наглядом лікаря із досвідом лікування хворих онкологічною патологією.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим (див. розділ «Показання для застосування» ).

Препарат Герцептин® слід вводити тільки внутрішньовенно крапельно. Вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно не можна!

Далі наведені початкові та підтримуючі дози, рекомендовані при монотерапії та при застосуванні препарату у комбінації із хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози – однотижнева схема

Монотерапія

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»). У випадку появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Підтримуючі дози: 2 мг/кг маси тіла на тиждень. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»). У випадку появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У випадку комбінованої терапії препарат Герцептин® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. Паклітаксел або доцетаксел вводять наступного дня після першої інфузії препарату Герцептин®. В подальшому паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами, одразу після введення підтримуючої дози препарату Герцептин®, якщо його попереднє введення переносилося добре. Дози паклітакселу або доцетакселу вказані в інструкціях для медичного застосування цих препаратів.

Застосування у комбінації з інгібіторами ароматази

У випадку комбінованої терапії препарат Герцептин® вводять у тих самих дозах, що і при монотерапії. У базовому дослідженні препарат Герцептин® та анастрозол застосовували в день 1. Обмежень щодо відносного часу введення при супутньому застосуванні препаратів не було. Дози анастрозолу вказані в його інструкції про медичне застосування. Якщо пацієнтка отримує тамоксифен, його прийом слід припинити щонайменше за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози – застосування один раз на 3 тижні

В якості альтернативи щотижневому застосуванню, при монотерапії, а також у випадку комбінації препарату Герцептин® із паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази, рекомендується введення препарату один раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла, через 3 тижні ввести препарат в дозі 6 мг/кг маси тіла; далі підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Ранні стадії раку молочної залози

При нижченаведених схемах препарат Герцептин® застосовують до виникнення рецидиву хвороби або протягом 52 тижнів. Відсутній досвід застосування препарату за схваленими схемами протягом довше чи менше 1 року.

Щотижневе введення

При щотижневому застосуванні початкова доза становить 4 мг/кг маси тіла; в подальшому вводять по 2 мг/кг маси тіла щотижня.

Застосування один раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла; першу підтримуючу дозу вводять через 3 тижні після початкової дози.

Якщо препарат Герцептин® після комбінації із хіміотерапією продовжують застосовувати в якості монотерапії, препарат вводять по 6 мг/кг маси тіла з 3-тижневими інтервалами.

Розповсюджений рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання - застосування один раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла; через 3 тижні препарат вводять у дозі 6 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла, повторюючи введення препарату з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, підтримуючу дозу можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях пацієнтки з метастатичним раком молочної залози, пацієнти з розповсюдженим раком шлунка або раком гастроезофагеального з'єднання отримували лікування препаратом Герцептин® до прогресування захворювання. У пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування має становити 1 рік або до рецидиву захворювання. Відсутній досвід лікування за схваленими схемами лікування протягом менше чи більше 1 року.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якомога скоріше (не чекаючи наступного планового циклу) ввести препарат у стандартній підтримуючій дозі (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримуючі дози препарату Герцептин® (2 мг/кг маси тіла у випадку щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіку.

Якщо перерва у введенні препарату становила більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії (щотижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Подальші підтримуючі дози препарату Герцептин® (2 мг/кг маси тіла у випадку щотижневого застосування, 6 мг/кг маси тіла при введенні раз на 3 тижні) слід вводити відповідно до встановленого графіку.

Зниження дози

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин® не знижували. У період виникнення зворотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом Герцептин® за умови уважного контролю за ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії.

При цьому потрібно дотримуватися особливих вказівок щодо зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Особливі вказівки з дозування

Пацієнти літнього віку: дані свідчать про відсутність зміни біодоступності препарату Герцептин®залежно від віку (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів»). У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин® хворим літнього віку не знижували.

Діти: безпека і ефективність препарату Герцептин® у дітей та підлітків не вивчалися.

Правила приготування і зберігання розчину

Флакони 150 мг

Вміст одного флакону з 150 мг препарату Герцептин® відновлюють (розводять) в 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій (не постачається разом з препаратом). Не можна застосовувати інші розчинники. У результаті отримують разову дозу об’ємом 7,4 мл з концентрацією трастузумабу 21 мг/мл і рН приблизно 6,0.

Щоб запобігти утворенню будь-якого осаду та подальшого зниження кількості розчиненого препарату Герцептин®, потрібно уникати струшування та надмірного спінення при відновленні (розведенні) препарату Герцептин® і приготуванні розведеного розчину для інфузії. Також слід уникати швидкого впорскування зі шприца.

Інструкція щодо приготування концентрату 150 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон з препаратом Герцептин®, направляючи струмінь безпосередньо на ліофілізат. Для розчинення обережно обертати флакон коливальними рухами. Не струшувати!

При відновленні (розведенні) препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Приготований концентрат має бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір. Розчин практично не має містити видимих часточок.

Концентрат фізично і хімічно стабільний протягом 48 годин при температурі 2-8 °С (не заморожувати) після відновлення (розведення) за допомогою води для ін’єкцій. З мікробіологічної точки зору розчин концентрату повинен бути далі використаний негайно, за виключенням якщо розведення концентрату відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Невикористаний відновлений (розведений) розчин, приготування якого відбувалося в неконтрольованих і невалідованих асептичних умовах слід знищити.

Флакони 440 мг

Слід дотримуватися належної асептичної техніки приготування. Вміст одного флакону з 440 мг препарату Герцептин® відновлюють (розводять) у 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій (постачається разом з препаратом). У результаті отримують концентрат розчину, придатний для багаторазового введення, що містить 21 мг трастузумабу в 1 мл і що має рН приблизно 6,0.

Для приготування разової дози для пацієнтів з гіперчутливістю до бензилового спирту можна також використати воду для ін'єкцій (до комплекту не входить). Такі препарати потрібно використати негайно, а будь-який невикористаний розчин вилити. Застосування інших розчинників слід уникати.

Щоб запобігти утворенню будь-якого осаду, а отже зменшенню кількості розчиненого препарату Герцептин®, потрібно уникати струшування та надмірного спінення при відновленні (розведенні) препарату Герцептин® та приготуванні розведених розчинів для інфузії. Також слід уникати швидкого впорскування зі шприца.

Встановлена гіперчутливість до трастузумабу, білків клітин яєчників китайського хом'яка або будь-яких інших компонентів препарату чи розчинника.

Супутнє застосування антрациклінів.

Задишка у спокої, зумовлена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями.

Інструкція щодо приготування концентрату 440 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 20 мл бактеріостатичної води для ін'єкцій у флакон з препаратом Герцептин®, направляючи струмінь безпосередньо на ліофілізат. Для розчинення обережно обертати флакон коливальними рухами. Не струшувати!

При відновленні (розведенні) препарату нерідко утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Після цього розчин практично не має містити видимих часток. Приготований концентрат має бути прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір.

Флакон з концентратом розчину препарату Герцептин®, який приготовлений на бактеріостатичній воді для ін'єкцій, стабільний протягом 28 днів при температурі 2 до 8 °С. Відновлений (розведений) розчин містить консервант, тому приготовлений концентрат розчину може бути використаний багаторазово. Через 28 днів невикористаний залишок розчину слід викинути.

У випадку застосування в якості розчинника стерильної води, концентрат розчину слід використати негайно.

Готовий розчин не заморожувати.

Невикористаний відновлений (розведений) розчин, приготування якого відбувалося в неконтрольованих і невалідованих асептичних умовах, слід знищити.

Інструкція з подальшого розведення препарату

Об’єм відновленого (розведеного) розчину, необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою:

маса тіла (кг) ´ необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча доза)

Об’єм (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)

Об’єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг, визначається за такою формулою:

маса тіла (кг) ´ необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча доза)

Об’єм (мл) = ----------------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (це концентрація приготовленого розчину)

З флакону з відновленим (розведеним) розчином слід набрати відповідний об’єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0,9% розчину хлориду натрію. 5% розчин глюкози використовувати не можна (див. розділ «Несумісність»). Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину без піноутворення. Препарати, призначені для парентерального введення, слід попередньо оглянути щодо механічних домішок і зміни забарвлення.

Інфузійний розчин треба вводити відразу ж після приготування. Якщо розведення відбувалося в асептичних умовах, розчин можна зберігати у холодильнику при температурі 2–8 °C протягом 24 годин.

Готові (розведені) інфузійні розчини препарату Герцептин® в полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію фізично і хімічно стабільні протягом 24 годин при температурі не вище 30 оС. З мікробіологічної точки зору інфузійний розчин повинен бути використаний негайно. Якщо розчин для інфузій приготований в аспептичних умовах, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі 2-8 °С.

Невикористаний відновлений (розведений) розчин і розчин для інфузій, приготування якого відбувалося в неконтрольованих і невалідованих асептичних умовах, слід знищити.

Побічна дія

Набільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин® – це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія) та побічні реакції з боку легень.

Серцева недостатність класу II-IV за NYHA – це побічна реакція, що часто виникає на фоні застосування препарату Герцептин® і в деяких випадках може призводити до летальних наслідків (див. розділ “Особливості застосування”).

За оцінками, у 40% пацієнтів виникають інфузійні реакції будь-якого типу при застосуванні препарату Герцептин®. Однак більшість цих інфузійних побічних реакцій є легкого або середнього ступеня тяжкості (за шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [NCI-CTC]) та виникають переважно на початку лікування, зокрема під час перших трьох інфузій, при подальшому застосуванні їх частота зменшується. До таких реакцій належать озноб, лихоманка, висипання, нудота та блювання, задишка та головний біль (див. розділ “Особливості застосування”).

Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко і зазвичай під час першої чи другої інфузії препарату Герцептин® (див. розділ “Особливості застосування”).

Фебрильна нейтропенія спостерігається дуже часто. До частих побічних реакцій належать анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома.

Серйозні побічні реакції з боку легенів в період лікування препаратом Герцептин® виникають рідко, але інколи призводять до летальних наслідків. До цих явищ належать легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, порушення дихання, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див. розділ “Особливості застосування”).

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥1/1000 і < 1/100), рідко поширені (≥1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – назофарингіт (>10%); поширені – цистит, оперізуючий лишай, інфекція, грип, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, фарингіт; частота невідома – запалення підшкірної клітковини, бешиха, нейтропенічний сепсис, сепсис, менінгіт, бронхіт.

Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія (>10%), тромбоцитопенія (>10%); поширені – нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, лейкемія.

Порушення з боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

Порушення обміну речовин та харчування: дуже поширені – збільшення маси тіла (>10%), втрата маси тіла (>10%), знижений апетит (>10%); поширені – анорексія; частота невідома – гіперкаліємія.

Психічні розлади: дуже поширені – безсоння (>10%); поширені – тривожність, депресія, порушення мислення, безсоння; частота невідома – млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.

Розлади з боку нервової системи: дуже поширені – тремор (>10%), запаморочення (11%), головний біль (21%), парестезія (>10%), гіпостезія (>10%); поширені – порушення смакових відчуттів, гіпертонія, периферична нейропатія, сонливість; частота невідома – парез, атаксія, набряк мозку, кома, церебрально-васкулярні порушення.

Порушення з боку органів зору: дуже поширені – посилене сльозовиділення (>10%), кон'юнктивіт (>10%); поширені – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: частота невідома – глухота.

Кардіальні порушення: дуже поширені – тріпотіння передсердь (>10%), нерегулярне серцебиття (>10%); поширені – застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахіаритмія, кардіоміопатія, зниження фракції викиду, відчуття серцебиття; частота невідома – кардіогенний шок, перикардіальний випіт, перикардит, брадикардія, ритм галопу, тахікардія.

Судинні розлади: дуже поширені – лімфедема (>10%); поширені – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація, припливи крові.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання (>10%), задишка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носова кровотеча (>10%), ротоглотковий біль (>10%); поширені – бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт; частота невідома (постмаркетингові повідомлення) – інтерстиційна хвороба легень в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, пневмонія, бронхоспазм, гіпоксія, набряк гортані, ортопное, пневмоніт, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, дихання Чейна-Стокса.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – біль у животі (16%), діарея (43%), набряк губи (>10%), нудота (67%), блювання (50%), диспепсія (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); поширені – сухість у роті, геморой, панкреатит; частота невідома – гастрит.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені – гепатит, чутливість печінки при пальпації; частота невідома – печінкова недостатність, гепатоцелюлярні пошкодження, жовтяниця.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема (23%), висип (24%), набряк обличчя (>10%), алопеція (>10%); поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, ураження нігтів, свербіж; частота невідома – ангіоневротичний набряк, дерматит, кропив'янка, оніхорексіс, синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія (27%), ригідність м'язів (>10%), міальгія (27%); поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочної залози: поширені – мастит, мастодинія.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія (45%), біль у грудній клітці (11%), озноб (15%), втомлюваність (35%), симптоми грипу (12%), інфузійні реакції (40%), біль (12%), лихоманка (12%), периферичний набряк (>10%), запалення слизових оболонок (>10%); поширені – нездужання.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: частота невідома – токсичний вплив на нігті.

Вагітність, післяпологові та перинатальні розлади: частота невідома – гіпоплазія легень, гіпоплазія нирок, олігогідрамніон.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герцептин®, не спостерігалося.

Взаємодія між трастузумабом та паклітакселем розглядалася у дослідженні BO15935; взаємодії між цими двома препаратами виявлено не було. В дослідженні M77004 за участю жінок із HER2-позитивним метастазуючим раком молочної залози вивчалася фармакокінетика трастузумабу та доксорубіцину із паклітакселом із подальшим щотижневим введенням паклітакселу. Взаємодії між трастузумабом, доксорубіцином та паклітакселом (або їх основними метаболітами) виявлено не було. Не було помічено взаємодії між трастузумабом та доцетакселом в непорівняльному дослідженні JP16003 у жінок японської нації з HER2-позитивним метастазуючим раком молочної залози. У дослідженні JP19959, що являло собою піддослідження BO18255 (ToGA) за участю чоловіків та жінок японської нації з розповсюдженим раком шлунка, вивчалася фармакокінетика капецитабіну та цисплатину при застосуванні із трастузумабом чи без нього. Результати цього невеликого піддослідження свідчать про те, що фармакокінетика капецитабіну (та його метаболітів) не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Дані також свідчать, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом. Фармакокінетика трастузумабу в дослідженні не оцінювалася.

Несумісність

Препарат Герцептин® не сумісний з 5 % розчином глюкози через можливу агрегацію білка.

Препарат Герцептин® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.

Розчин препарату Герцептин® сумісний з полівінілхлоридними, поліетиленовими та поліпропіленовими інфузійними пакетами.

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг маси тіла не вивчалися.

Особливості застосування

Бензиловий спирт, що входить до складу бактеріостатичної води для ін’єкції в якості консерванту (постачається з препаратом у флаконі дозуванням по 440 мг), викликав токсичні реакції у новонароджених та дітей віком до 3 років. При призначенні препарату Герцептин® пацієнтам із гіперчутливістю до бензилового спирту препарат слід розводити виключно водою для ін'єкцій, при цьому з кожного флакона можна відбирати тільки разову дозу. Невикористані залишки препарату слід знищити.

Стерильна вода для ін’єкцій, що використовується для розведення однодозового флакону 150 мг, не містить бензилового спирту.

Інфузійні реакції

Серйозні інфузійні побічні реакції, у тому числі задишка, артеріальна гіпотензія, утруднене або свистяче дихання, бронхоспазм, надшлуночкова тахіаритмія, знижене насичення киснем та дихальна недостатність рідко відзначалися у пацієнтів в період застосування препарату Герцептин®. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій або мати відсрочений початок.

За цими симптомами потрібно ретельно спостерігати і попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про них. У випадку появи таких реакцій інфузію препарату Герцептин® слід припинити та спостерігати за пацієнтом поки симптоми не минуть. Реакції тяжкого ступеню успішно лікували за допомогою симптоматичної терапії, такої як застосування кисню, бета-агоністів та кортикостероїдів (див. розділ “Побічна дія”). В рідкісних випадках ці реакції асоціювалися з потенційно фатальними клінічними наслідками. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій підвищений у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому у таких пацієнтів не слід застосовувати препарат Герцептин® (див. розділ “Протипоказання”).

Кардіотоксичність

Герцептин® може чинити кардіотоксичний вплив. Це слід враховувати при проведенні ретельної оцінки користі і ризику до початку лікування препаратом Герцептин®. При виборі ад'ювантної терапії слід враховувати різні профілі безпеки схем лікування з огляду на потреби пацієнта. Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, повинні пройти ретельний моніторинг кардіотоксичності. Серцева недостатність може бути помірного або тяжкого ступеню та призводити до смерті (див. розділ “Побічна дія”).

Ризик кардіотоксичності найбільший при застосуванні препарату Герцептин® у комбінації з антрациклінами. Тому комбінацію препарату Герцептин® і антрациклінів застосовувати не слід (див. розділ “Протипоказання”).

Однак серцева недостатність (ІІ-IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) також відзначалася у пацієнтів, які отримували препарат Герцептин® в режимі монотерапії, зокрема після застосування антрациклінів (доксорубіцину або епірубіцину). Частота симптоматичних та безсимптомних побічних реакцій з боку серця додатково зростає при застосуванні препарату Герцептин® у комбінації із хіміотерапією після терапії, що включала антрацикліни. В ході аналізу сукупних даних двох додаткових досліджень NCCTG N9831 та NSAPB B-31 побічні ефекти 3-5 ступеня з боку серця спостерігалися у 3,8% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин®у комбінації з паклітакселом (АЦ→П+Г). При послідовному застосуванні препаратів (АЦ→П→Г) частота таких реакцій становила 2%, а у пацієнтів, які отримували лише паклітаксел – 1,3%. У дослідженні BCIRG 006, в якому середня тривалість подальшого спостереження становила 5,5 років, постійне зростання кумулятивної частоти симптоматичних явищ з боку серця або змін фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) відзначалося у 2,37% пацієнтів, яким вводили препарат Герцептин® супутньо із таксаном після терапії антрациклінами, та приблизно у 1% пацієнтів у двох групах схем порівняння (антрациклін + циклофосфамід із подальшим застосуванням відповідно таксану та карбоплатину, і таксану та препарату Герцептин®). Отже, профіль кардіологічної безпеки схеми ДКарбГ подібний до профілю безпеки схеми із послідовним застосуванням препарату Герцептин®.

Більшість симптоматичних побічних реакцій з боку серця виникали в перші 18 місяців, незалежно від схеми лікування. Зростання кумулятивної частоти після 3 років не відзначалося. В більшості випадків стан функції лівого шлуночка покращувався після припинення терапії препаратом Герцептин® та/або початку застосування кардіологічного препарату.

Оскільки період напіввиведення препарату Герцептин® становить приблизно 4-5 тижнів, трастузумаб може лишатися у кровообігу протягом до 20-25 тижнів після припинення лікування. Хворим, які приймають антрацикліни після завершення терапії препаратом Герцептин®, може загрожувати більш високий ризик кардіотоксичності. Лікарям слід по можливості уникати застосування антрациклінів протягом 25 тижнів після припинення терапії препаратом Герцептин®. Якщо застосовують антрацикліни, необхідно ретельно контролювати серцеву функцію пацієнтів.

Пацієнтки із ранніми стадіями раку молочної залози та нижченаведеними порушеннями були виключені із дослідження HERA; тому даних щодо співвідношення користі і ризику в таких хворих немає і застосування препарату Герцептин® в таких пацієнтів не рекомендується:

• Документально зафіксована хронічна серцева недостатність в анамнезі
• Неконтрольовані аритмії високого ризику
• Стенокардія, що вимагає медикаментозного лікування
• Клінічно значущі захворювання клапанів серця
• Наявність на ЕКГ ознак трансмурального інфаркту
• Погано контрольована артеріальна гіпертензія

Всі пацієнти, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті, які раніше одержували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід (АЦ), повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ та ехокардіографію або радіоізотопну вентрикулографію. Це також стосується пацієнтів із симптоматичними хворобами серця, наявністю в анамнезі артеріальної гіпертензії або документально зафіксованої коронарної хвороби серця, та пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози, ФВЛШ (фракція викиду лівого шлуночку) у яких становить 55% або менше. Перш ніж починати лікування препаратом Герцептин®, необхідно ретельно співставити можливу користь і ризик від його застосування.

У ході лікування препаратом Герцептин® необхідно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Моніторинг функції серця може допомогти у ранньому виявленні пацієнтів з серцевою дисфункцією.

За наявності безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6-8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії препаратом Герцептин® за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг.

При лікуванні ранніх стадій раку молочної залози, якщо ФВЛШ (фракція викиду лівого шлуночку) знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення та становить менше 50%, терапію препаратом Герцептин® слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо ФВЛШ (фракція викиду лівого шлуночку) за цей час не покращується або навпаки ще погіршується, застосування препарату Герцептин® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки не перевищує ризик.

З появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії препаратом Герцептин® необхідно призначити стандартну терапію. У випадку клінічно значущої серцевої недостатності слід припинити застосування препарату Герцептин®, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки не перевищує ризик.

Безпека поновлення або подовження лікування у пацієнтів, у яких розвинулася кардіотоксичність, проспективно не вивчалася. Однак стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася серцева недостатність, у базових дослідженнях, покращився при застосуванні стандартної медикаментозної терапії, що зазвичай включала сечогінні засоби, серцеві глікозиди та/або інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, у яких лікування препаратом Герцептин® ефективне, продовжували щоденну терапію препаратом Герцептин® без подальшої появи побічних реакцій з боку серця.

Реакції з боку легенів

Побічні реакції тяжкого ступеню з боку легенів спостерігалися на фоні застосування препарату Герцептин® у період постмаркетингового застосування (див. розділ “Побічна дія”); інколи ці явища мали летальні наслідки. Окрім того, відзначалися випадки інтерстиційного захворювання легенів, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій або мати відстрочений початок. Хворим, які страждають на задишку у спокої, зумовленою метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, загрожує підвищений ризик легеневих реакцій; тому їх не слід лікувати препаратом Герцептин® (див. розділ “Протипоказання”).

Фактори ризику інтерстиційної хвороби легень включають попереднє або супутнє застосування інших антинеопластичних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легень, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій або мати відстрочений початок. Хворим, які страждають на задишку у спокої, зумовлену метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, загрожує ризик легеневих реакцій, тому їх не слід лікувати препаратом Герцептин®.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Застосування препарату Герцептин® під час вагітності слід уникати, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода та/або їх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном, деякі випадки асоціювалися з фатальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала препарат Герцептин® в період вагітності. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Герцептин® і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування цим препаратом. Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна жінка отримує лікування препаратом Герцептин®, рекомендується ретельне спостереження.

Невідомо, чи може препарат Герцептин® вплинути на репродуктивність при застосуванні у вагітних жінок.

Були проведені дослідження впливу на репродуктивність у тварин при застосуванні препарату Герцептин® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримуючу дозу для людини (2 мг/кг маси тіла). Спостерігалася трансплацентарна передача трастузумабу протягом раннього (20-50 дні гестації) і пізнього (120-150 дні гестації) періоду розвитку плода. Однак не спостерігалося ознак порушення фертильності або ознак шкоди для плода.

У дослідженні, проведеному у тварин при застосуванні препарату Герцептин® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримуючу дозу для людини (2 мг/кг маси тіла), було продемонстровано, що трастузумаб секретується в молоко. Наявність трастузумабу в сироватці крові новонароджених мавп не асоціювалася з будь-яким негативним впливом на їх ріст чи розвиток від народження до віку 1 місяць. Однак оскільки ІgG людини секретуються в грудне молоко, а можлива ушкоджуюча дія на дитину невідома, під час лікування препаратом Герцептин® слід уникати годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність препарату Герцептин® у дітей та підлітків не вивчалися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися. Невідомо, чи впливає препарат Герцептин® на здатність керувати автотранспортом або працювати із механізмами, хоча його фармакологічна активність та побічні реакції, зареєстровані на даний час, вказують на те, що це малоймовірно.

Пацієнтам, які зазнали інфузійних реакцій, слід порадити не сідати за кермо або не працювати з іншими механізмами, поки симптоми остаточно не минуть.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності. 4 роки. Умови відпуску. За рецептом.

Пакування

Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій по 150 мг у флаконі №1 в картонній коробці.

Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій по 440 мг у флаконі №1 разом з розчинником у флаконі по 20 мл №1 в картонній коробці.

Інструкція для: Герцептин ліофіл. д/п конц д/р-ну д/інф 440 мг фл., с раств. во фл. 20 мл №1

Виробник: Дженентек Інк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (США, Швейцарія)

Реєстрація: UA/13007/01/02

МНН: Trastuzumab

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XC) Моноклональні антитіла

(L01XC03) Трастузумаб