Летротера табл. в/о 2,5 мг блістер №30

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, опадрі ІІ білий (титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат. У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно з участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічного значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,

17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормона T₄ і T₃.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу у крові (t_max) становить 1 годину при прийомі препарату натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить

129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від приймому їжі.

Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об'єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYРЗА4 і CYP2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились у добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від

9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі

2,5 мг його фармакокінетика не змінюється. У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t_½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/день, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обґрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Основні фізико-хімічні властивості

круглі двояковипуклі, таблетки білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, без сторонніх включень.

• Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.
• Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
• Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.
• Неад'ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Летрозол протипоказаний пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату;
• з ендокринним статусом, характерним для передменопаузального періоду;
• із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю);
• передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Особливості застосування

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику та очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Немає відомостей з ефективності, що вказували б на можливість застосування препарату для лікування чоловіків із раком молочної залози.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному застосуванні препарату  з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущої взаємодії з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено не було (наприклад бензодіазепін, барбітурати, НПВП, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

Клінічного досвіду щодо застосування препарату у комбінації з іншими протипухлинними засобами нині немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2А6 і CYP2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно з участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом  має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом  слід продовжувати, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Інфекції та інвазії: інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/неад’ювантніа терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія, генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.

Психічні порушення: депресія, хвилювання (у тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпестезія), порушення смакових відчуттів, гострі цереброваскулярні порушення.

З боку органів зору: катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії при ад’ювантній терапії, незалежно від причинного зв'язку, тромбоемболічні реакції, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність. При поширеній ад’ювантній терапії з медіаною тривалості лікування 60 місяців відзначалися наступні побічні реакції: діагностована вперше стенокардія або погіршення її перебігу, стенокардія, що потребувала хірургічного втручання, інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, ішемічний інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу, легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.

З боку системи дихання: задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея, абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: збільшення рівня печінкових ферментів, гепатит.

З боку шкіри: алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи), свербіж, сухість шкіри, кропив’янка, ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи: артралгія, міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, артрит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: припливи, стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк, підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги.

Дослідження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Деякі випадки передозування були зафіксовані. Специфічні методи лікування невідомі, у випадку передозування терапія має бути симптоматичною та підтримуючою.

У клінічних дослідженнях найвищою одноразовою та багаторазовою дозами, які тестували у здорових добровольців, були відповідно 30 мг та 5 мг, до того ж доза у 5 мг – найвища, яку досліджували у пацієнток у постменопаузальному віці із раком молочної залози. Усі ці дози добре переносилися. Відсутні клінічні дані щодо конкретної дози препарату, що може спричинити появу загрозливих для життя симптомів. У випадку передозування необхідно проводити регулярний моніторинг основних показників життєдіяльності організму.

Вагітність

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Лікарю слід обгрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузальному періоді або жінок, які вступили до постменопаузального періоду нещодавно) до підтвердження їх постменопаузального статусу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках – сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитися від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Летротера табл. в/о 2,5 мг блістер №30

Виробник: Лабораторія Кравері С.А.І.С. для "Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А. "(Аргентина)

Фарм. група: Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.

Реєстрація: UA/6869/01/01

МНН: Letrozole

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L02) Ендокринна терапія

(L02B) Гормональні антагоністи та споріднені засоби

(L02BG) Інгібітори ароматази

(L02BG04) Летрозол