Лігато капс. 150 мг №21 (7х3)

Фармакодинаміка.

Прегабалін є аналогом гамма-аміномасляної кислоти [(S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота].

Механізм дії.

Прегабалін зв’язується з допоміжною субодиницею (a₂–d білок) потенціалзалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі.

Клінічна ефективність і безпека.

Нейропатичний біль.

Препарат ефективний для лікування діабетичної нейропатії, постгерпетичної невралгії та ураження спинного мозку. Ефективність препарату при інших видах нейропатичного болю не вивчали.

Прегабалін вивчали в ході 10 контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів з режимом дозування препарату двічі на добу та в ході досліджень тривалістю до 8 тижнів з режимом дозування тричі на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі і тричі на добу були подібними.

У ході клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів, у яких прегабалін застосовували для лікування нейропатичного болю, зменшення болю периферичного та центрального походження спостерігалося після першого тижня та зберігалося протягом усього періоду лікування.

У ході контрольованих клінічних досліджень з вивчення периферичного нейропатичного болю у 35% пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 18% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50% за шкалою оцінки болю. Серед пацієнтів, у яких не виникала сонливість, таке покращання спостерігалося у 33% пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 18% пацієнтів з групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, частка пацієнтів, які відповіли на терапію, становила 48% у групі прегабаліну та 16% у групі плацебо.

У ході контрольованого клінічного дослідження з вивчення нейропатичного болю центрального походження у 22% пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 7% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50% за шкалою оцінки болю.

Епілепсія.

Комбінована терапія. Прегабалін вивчали в ході трьох контрольованих клінічних досліджень тривалістю 12 тижнів з режимом дозування двічі або тричі на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі і тричі на добу були подібними. Зменшення частоти судомних нападів спостерігалося вже на першому тижні.

Діти. Ефективність та безпека прегабаліну в якості допоміжного засобу при епілепсії для дітей віком до 12 років та для підлітків не встановлені. Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні з вивчення фармакокінетики та переносимості, до якого були включені пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (n=65), були подібні до побічних реакцій у дорослих. Результати відкритого дослідження з вивчення безпеки тривалістю 1 рік з участю 54 дітей віком від 3 місяців до 16 років з епілепсією вказують на те, що такі побічні реакції як пірексія та інфекції верхніх дихальних шляхів у дітей спостерігаються частіше, ніж у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Монотерапія (у пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням). Прегабалін вивчали в ході 1 контрольованого клінічного дослідження тривалістю 56 тижнів з режимом дозування двічі на добу. При застосуванні прегабаліну не було досягнуто меншої ефективності порівняно із застосуванням ламотриджину, згідно з оцінкою через 6 місяців кінцевої точки – відсутності судомних нападів. Прегабалін і ламотриджин були однаково безпечними та добре переносилися.

Генералізований тривожний розлад.

Прегабалін вивчали в ході 6 контрольованих досліджень тривалістю 4–6 тижнів, одного дослідження тривалістю 8 тижнів з участю пацієнтів літнього віку та одного тривалого дослідження з вивчення профілактики рецидиву з подвійною сліпою фазою профілактики рецидиву тривалістю 6 місяців.

Зменшення симптомів генералізованого тривожного розладу відповідно до шкали Гамільтона для оцінки тривожності (HAM-A) спостерігалося вже на першому тижні.

У ході контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 4–8 тижнів) у 52% пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 38% пацієнтів з групи плацебо спостерігалося покращання не менше ніж на 50% за загальною кількістю балів за шкалою HAM-A від початкового рівня до кінцевої точки.

Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які застосовували прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. Офтальмологічне обстеження (включаючи перевірку гостроти зору, формальну перевірку поля зору та дослідження очного дна при розширеній зіниці) у рамках контрольованих клінічних досліджень виконувалося у понад 3600 пацієнтів. Серед цих пацієнтів гострота зору погіршилася у 6,5% пацієнтів у групі прегабаліну та у 4,8% пацієнтів у групі плацебо. Зміни поля зору виявлено у 12,4% пацієнтів, які застосовували прегабалін, та у 11,7% пацієнтів з групи плацебо. Зміни на очному дні виявлені у 1,7% пацієнтів, які отримували прегабалін, та у 2,1% пацієнтів у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники прегабаліну у рівноважному стані були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які приймали протиепілептичні препарати, та у пацієнтів з хронічним болем.

Абсорбція. Прегабалін швидко всмоктується при прийомі натще і досягає максимальних концентрацій у плазмі крові протягом 1 години після однократного або багатократного застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить ≥ 90% і не залежить від дози. При багатократному застосуванні рівноважний стан досягається через 24–48 годин. Швидкість всмоктування прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, що призводить до зменшення максимальної концентрації (C_max) приблизно на 25–30% і подовження значень t_max приблизно до 2,5 години. Однак прийом прегабаліну одночасно з їжею не мав клінічно значущого впливу на ступінь його абсорбції.

Розподіл. У ході доклінічних досліджень було показано, що прегабалін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у мишей, щурів і мавп. Було встановлено, що прегабалін проникає крізь плаценту у щурів і у молоко щурів у період лактації. У людини об’єм розподілу прегабаліну після перорального застосування становить приблизно 0,56 л/кг. Прегабалін не зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм. У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози міченого радіоактивною міткою прегабаліну близько 98% радіоактивної речовини виводилося з сечею у вигляді незміненого прегабаліну. Частка N-метильованої похідної прегабаліну – основного метаболіту препарату, що визначався в сечі, – становила 0,9% від введеної дози. Під час доклінічних досліджень не відбувалося рацемізації S-енантіомера прегабаліну в R-енантіомер.

Виведення. Прегабалін виводиться з системного кровотоку у незміненому вигляді, переважно нирками. Середній період напіввиведення прегабаліну становить 6,3 години. Плазмовий та нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні до кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика. Ниркова недостатність»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок або пацієнтам на гемодіалізі необхідна корекція дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для усього рекомендованого діапазону доз. Варіабельність фармакокінетики прегабаліну серед пацієнтів є низькою (< 20 %). Фармакокінетика при багатократному застосуванні є передбачуваною на підставі даних, отриманих при застосуванні однократної дози. Таким чином, немає потреби у плановому контролі концентрацій прегабаліну у плазмі крові.

Стать. Результати клінічних досліджень свідчать про відсутність клінічно значущого впливу статі на концентрації прегабаліну у плазмі крові.

Ниркова недостатність. Кліренс прегабаліну прямо пропорційний до кліренсу креатиніну. Крім цього, прегабалін ефективно видаляється з плазми за допомогою гемодіалізу (після 4 годин гемодіалізу концентрація прегабаліну у плазмі крові зменшується приблизно на 50%). Оскільки препарат виводиться в основному нирками, пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно зменшувати дозу препарату, а після гемодіалізу – застосовувати додаткову дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).

Печінкова недостатність. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Оскільки прегабалін не зазнає значного метаболізму та виводиться з сечею переважно в незміненому вигляді, то малоймовірно, щоб порушення функції печінки мало значущий вплив на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.

Діти. Фармакокінетику прегабаліну оцінювали у дітей з епілепсією (вікові групи: від 1 до 23 місяців, від 2 до 6 років, від 7 до 11 років і від 12 до 16 років) при застосуванні доз 2,5 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу та 15 мг/кг/добу у ході дослідження з вивчення фармакокінетики та переносимості.

Після перорального застосування прегабаліну дітям натще час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові був у цілому аналогічним у всіх вікових групах і становив від 0,5 години до 2 годин після прийому.

Значення C_max і площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) прегабаліну зростали лінійно зі збільшенням дози в кожній віковій групі. У дітей з масою тіла до 30 кг значення AUC були нижчими на 30%, що зумовлено збільшенням на 43% кліренсу, скоригованого за масою тіла, у цих пацієнтів порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг.

Кінцевий період напіввиведення прегабаліну становив у середньому близько 3–4 годин у дітей віком до 6 років та 4–6 годин у дітей віком від 7 років.

У ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс креатиніну був значущою коваріатою для кліренсу перорального прегабаліну, а маса тіла була значущою коваріатою для уявного об’єму розподілу перорального прегабаліну, і цей зв’язок був аналогічним у дітей і дорослих пацієнтів.

Фармакокінетику прегабаліну у пацієнтів віком менше ніж 3 місяці не вивчали (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку. Кліренс прегабаліну має тенденцію до зменшення з віком. Таке зменшення кліренсу прегабаліну при його застосуванні перорально узгоджується зі зменшенням кліренсу креатиніну, пов’язаним зі збільшенням віку. Пацієнтам з порушенням функції нирок, пов’язаним із віком, може потребуватися зменшення дози прегабаліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 1).

Годування груддю. Фармакокінетику прегабаліну при його застосуванні у дозі 150 мг кожні 12 годин (добова доза 300 мг), оцінювали у 10 жінок, які годували груддю, щонайменше через 12 тижнів після пологів. Годування груддю не впливало або мало незначний вплив на фармакокінетику прегабаліну. Прегабалін потрапляв у грудне молоко, при цьому його середні концентрації у рівноважному стані становили близько 76% від концентрацій у плазмі крові матері. Розрахована доза, яку отримує немовля з грудним молоком (при середньому споживанні молока 150 мл/кг/добу) від жінки, яка приймає прегабалін у дозі 300 мг/добу або у максимальній дозі 600 мг/добу, становить 0,31 або 0,62 мг/кг/добу відповідно. Ці розраховані дози становлять приблизно 7% від загальної добової дози у матері у перерахуванні на мг/кг.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки прегабалін екскретується переважно у незміненому вигляді з сечею, зазнає незначного метаболізму в організмі людини (≤ 2 % дози виділяється із сечею у формі метаболітів), не інгібує метаболізм інших препаратів in vitro і не зв’язується з білками плазми крові, то малоймовірно, що прегабалін може спричиняти фармакокінетичну взаємодію або бути об’єктом такої взаємодії.

Дослідження in vivo та популяційний фармакокінетичний аналіз.

Таким чином, у дослідженнях in vivo не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між прегабаліном і фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном або етанолом. Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що пероральні протидіабетичні засоби, діуретики, інсулін, фенобарбітал, тіагабін і топірамат не мають клінічно значущого впливу на кліренс прегабаліну.

Пероральні контрацептиви, норетистерон та (або) етинілестрадіол.

Одночасне застосування прегабаліну з пероральними контрацептивами, норетистероном та (або) етинілестрадіолом не впливає на фармакокінетику рівноважного стану жодного з цих лікарських засобів.

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС.

Прегабалін може потенціювати ефекти етанолу та лоразепаму. У контрольованих клінічних дослідженнях одночасне багатократне пероральне застосування прегабаліну з оксикодоном, лоразепамом або етанолом не призводило до клінічно значущого впливу на функцію дихання. У період постмаркетингового нагляду повідомляли про випадки дихальної недостатності та коми у пацієнтів, які приймали прегабалін разом з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію ЦНС. Прегабалін, імовірно, посилює порушення когнітивних та основних моторних функцій, що спричинені оксикодоном.

Взаємодії у пацієнтів літнього віку.

Спеціальних досліджень фармакодинамічної взаємодії з участю добровольців літнього віку не проводили. Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Пацієнти з цукровим діабетом. Відповідно до чинної клінічної практики, деякі пацієнти з цукровим діабетом, маса тіла яких збільшилася під час терапії прегабаліном, можуть потребувати корекції дози цукрознижувальних лікарських засобів.

Реакції гіперчутливості. Після виходу препарату на ринок повідомляли про розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. При виникненні таких симптомів ангіоневротичного набряку як набряк обличчя, періоральний набряк або набряк верхніх дихальних шляхів застосування прегабаліну слід негайно припинити.

Запаморочення, сонливість, втрата свідомості, сплутаність свідомості та порушення психіки. Застосування прегабаліну супроводжувалося появою запаморочення та сонливості, що може збільшити ризик виникнення травматичних випадків (падіння) у пацієнтів літнього віку. Також після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки втрати свідомості, сплутаності свідомості та порушення психіки. У зв’язку з цим пацієнтам слід рекомендувати бути обережними, поки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського засобу.

Розлади зору. Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які приймали прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. У ході клінічних досліджень, у яких проводили офтальмологічне обстеження, частота випадків погіршення гостроти зору та зміни поля зору була вищою у пацієнтів, які застосовували прегабалін, порівняно з пацієнтами з групи плацебо; частота виникнення змін на очному дні була вищою у пацієнтів із групи плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Після виходу препарату на ринок також повідомляли про побічні реакції з боку органів зору, включаючи втрату зору, нечіткість зору або інші зміни гостроти зору, багато з яких були тимчасовими. Після припинення застосування прегабаліну ці симптоми з боку органів зору можуть зникнути або зменшитися.

Ниркова недостатність. Повідомляли про випадки розвитку ниркової недостатності, яка іноді була оборотною після припинення застосування прегабаліну.

Відміна супутніх протиепілептичних препаратів. Наразі недостатньо даних щодо того, чи можна відміняти супутні протиепілептичні препарати після того, як у результаті додавання прегабаліну до терапії буде досягнуто контроль судом, щоб перейти до монотерапії прегабаліном.

Симптоми відміни. У деяких пацієнтів після припинення короткострокової або тривалої терапії прегабаліном спостерігалися симптоми відміни препарату. Повідомляли про такі явища: безсоння, головний біль, нудота, тривожність, діарея, грипоподібний синдром, нервозність, депресія, біль, судоми, гіпергідроз і запаморочення, які вказують на фізичну залежність. Цю інформацію слід повідомити пацієнту перед початком терапії.

Судоми, зокрема епілептичний статус та великі судомні напади, можуть виникати під час терапії прегабаліном або невдовзі після його відміни.

Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть залежати від дози.

Застійна серцева недостатність. Повідомляли про застійну серцеву недостатність у деяких пацієнтів, які приймали прегабалін. Така реакція спостерігалася здебільшого під час лікування прегабаліном нейропатичного болю у пацієнтів літнього віку з уже існуючими серцево-судинними порушеннями. Таким пацієнтам прегабалін слід застосовувати з обережністю. При припиненні застосування прегабаліну це явище може зникнути.

Лікування нейропатичного болю центрального походження внаслідок ураження спинного мозку. Під час лікування нейропатичного болю центрального походження, спричиненого ураженням спинного мозку, збільшувалася частота побічних реакцій у цілому, а також побічних реакцій з боку центральної нервової системи та особливо сонливості. Це може бути пов’язано з адитивною дією супутніх лікарських засобів (наприклад, антиспастичних препаратів), необхідних для лікування цього стану. Цю обставину слід брати до уваги, призначаючи прегабалін при такому стані.

Суїцидальне мислення та поведінка. Повідомляли про випадки суїцидального мислення та поведінки у пацієнтів, які отримували терапію протиепілептичними препаратами за деякими показаннями. За результатами метааналізу даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів, також спостерігалося невелике підвищення ризику появи суїцидального мислення та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості існування підвищеного ризику при застосуванні прегабаліну.

У зв’язку з цим необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак суїцидального мислення і поведінки та розглянути доцільність призначення відповідного лікування. У разі появи ознак суїцидального мислення або поведінки пацієнтам (та особам, які доглядають за ними) слід звернутися по медичну допомогу.

Погіршення функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту. Повідомляли про явища, пов’язані з погіршенням функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (такі як непрохідність кишечнику, паралітична непрохідність кишечнику, запор), при застосуванні прегабаліну разом з лікарськими засобами, що можуть спричинити запор, наприклад опіоїдними анальгетиками. При одночасному застосуванні прегабаліну та опіоїдів слід вжити заходів для профілактики запорів (особливо у жінок та пацієнтів літнього віку).

Неправильне застосування, зловживання або залежність. Повідомляли про випадки неправильного застосування, зловживання та залежності. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам зі зловживанням різними речовинами в анамнезі; необхідно спостерігати за пацієнтом для виявлення симптомів неправильного застосування, зловживання або залежності від прегабаліну (повідомляли про випадки розвитку звикання, перевищення призначеної дози; поведінки, спрямованої на отримання препарату).

Енцефалопатія. Повідомляли про випадки енцефалопатії, що виникали переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями, що можуть спровокувати енцефалопатію.

Непереносимість лактози. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози та галактози не слід застосовувати цей препарат.

Препарат містить кармоїзин (Е 122), який може спричиняти алергічні реакції.