Макуген р-н д/ін. 0,3 мг шприц 90 мкл №1

діюча речовина: пегаптаніб натрію;

1 попередньо наповнений шприц (90 мкл) містить 0,3 мг пегаптанібу натрію (1,65 мг пегаптанібу натрію, відповідно до 0,3 мг вільної кислотної форми олігонуклеотиду у номінальному об’ємі 90 мкл);

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію фосфат, гептагідрат; натрію хлорид; кислота хлористоводнева розведена; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від безбарвного до слабко-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Офтальмологічні засоби. Засоби, які застосовують при захворюваннях судин ока.

Код ATХ S01L A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Пегаптаніб – це пегільований модифікований олігонуклеотид, який з високою специфічністю і афінністю зв’язується з ізоформою фактора росту ендотелію судин (ФРЕС₁₆₅), пригнічуючи його активність. Фактор росту ендотелію судин (ФРЕС) – це протеїн, що індукує ангіогенез, підвищення проникності судин і запалення, тобто процеси, що вважаються факторами, які сприяють прогресуванню неоваскулярної (вологої) форми вікової макулярної дегенерації.

Фармакодинамічна дія. ФРЕС₁₆₅ – це ізоформа фактора росту ендотелію судин, що переважно бере участь у розвитку патологічної очної неоваскуляризації. Було доведено, що її селективне інгібування пегаптанібом у тварин є таким же ефективним щодо пригнічення патологічної неоваскуляризації, як і інгібування всіх ізоформ ФРЕС, проте пегаптаніб, на відміну від інгібування всіх ізоформ ФРЕС, не впливає на здорові судини.

У пацієнтів з віковою макулярною дегенерацією, які застосовували Макуген, продемонстровано зменшення зростання середнього загального розміру уражених ділянок, розміру хоріоїдальної неоваскуляризації і розміру ділянки проникнення флюоресцеїну.

Клінічна ефективність та безпека. Пегаптаніб досліджували у рамках двох контрольованих, з подвійним маскуванням, рандомізованих досліджень, що мали ідентичний дизайн (EOP1003; EOP1004) і проводилися за участю пацієнтів з неоваскулярною віковою макулярною дегенерацією. Всього лікування отримували 1190 пацієнтів (892 – пегаптаніб, 298 – плацебо (контроль)), при цьому середній вік пацієнтів становив 77 років. У середньому в усіх групах лікування за перший рік пацієнти отримали 8,4–8,6 з можливих 9 ін’єкцій.

Пацієнти були рандомізовані у групи застосування плацебо та 0,3 мг, 1 мг або 3 мг пегаптанібу шляхом ін’єкцій у склисте тіло кожні 6 тижнів упродовж 48 тижнів. Пацієнтам з переважно класичними ураженнями ділянок було дозволено проведення фотодинамічної терапії вертепорфіном.

Два дослідження включали пацієнтів, які мали всі підтипи ураження ділянок неоваскулярної вікової макулярної дегенерації (25 % – переважно класичні, 39 % – приховані без класичних і 36 % – мінімально класичні), розмір ураженої ділянки – до 12 площин диска зорового нерва, до 50 % якої могли становити вогнища субретинального крововиливу і/або до 25 % – фіброзний рубець або атрофічні ушкодження. На момент включення у дослідження пацієнти отримали до одного сеансу фотодинамічної терапії і мали гостроту зору в досліджуваному оці від 20/40 до 20/320.

Через 1 рік пегаптаніб продемонстрував статистично значущу ефективність лікування для первинної кінцевої точки – частки пацієнтів, у яких втрата гостроти зору становила менш ніж 15 знаків (попередньо встановлений поєднаний аналіз, пегаптаніб у дозі 0,3 мг – 70 % порівняно з плацебо 55 %, p = 0,0001; дослідження EOP1003: пегаптаніб у дозі 0,3 мг – 73 % порівняно з плацебо 59 %, p = 0,0105; дослідження EOP1004: пегаптаніб у дозі 0,3 мг – 67 % порівняно з плацебо 52 %, p = 0,0031).

Середня зміна гостроти зору з часом, рік 1, аналіз відповідно до початково призначеного лікування:

• плацебо, N = 272
• 0,3 мг, N = 265

Тижні, N – кількість пацієнтів

Пегаптаніб у дозі 0,3 мг продемонстрував ефективність лікування незалежно від вихідного підтипу ураження ділянок, їхнього розміру і гостроти зору, а також віку, статі, кольору райдужної оболонки або застосування фотодинамічної терапії перед дослідженням або на момент його початку.

Наприкінці першого року (54-й тиждень) 1053 пацієнти пройшли повторну рандомізацію для продовження або припинення лікування до 102-го тижня.

У середньому ефективність лікування зберігалася на 102-му тижні терапії з безперервним підтриманням гостроти зору у пацієнтів, які шляхом повторної рандомізації були розподілені для продовження лікування пегаптанібом. У пацієнтів, які шляхом повторної рандомізації були розподілені для припинення лікування пегаптанібом, протягом другого року дослідження спостерігалася втрата гостроти зору.

Дані, отримані за дворічний період, вказують на те, що лікування препаратом Макуген слід починати якомога раніше. У разі виявлення захворювання на пізніх стадіях на початку і протягом лікування препаратом Макуген слід враховувати потенціал корисного зору в ураженому оці.

Застосування препарату Макуген одночасно в обидва ока не вивчали.

Безпека та ефективність застосування препарату Макуген протягом періоду довше ніж 2 роки не вивчалися.

Європейська агенція лікарських засобів скасувала зобов’язання подавати на розгляд результати досліджень препарату Макуген у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з віковою макулярною дегенерацією. Інформація щодо застосування дітям наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакокінетика.

Абсорбція. У тварин після введення у склисте тіло пегаптаніб повільно абсорбується з ока у системний кровотік. Швидкість абсорбції з ока є фактором, що обмежує швидкість в депонуванні препарату у тварин і є вірогідним і для людей. У людини середній період напіввиведення (± стандартне відхилення) пегаптанібу з плазми після введення 3 мг (10-разове перевищення рекомендованої дози) в одне око становить 10 ± 4 днів.

Середня максимальна плазмова концентрація, яка становить близько 80 нг/мл, спостерігається у межах 1-4 діб після введення 3 мг в одне око людини. Середня площа під кривою плазмова концентрація-час (AUC) у разі введення такої дози становить близько 25 мкг×год/мл. При введенні пегаптанібу у склисте тіло кожні 6 тижнів кумуляції лікарського засобу в плазмі не відбувається. У дозах нижче 0,5 мг/око плазмові концентрації пегаптанібу, очевидно, не перевищують 10 нг/мл.

Абсолютна біодоступність пегаптанібу після введення у склисте тіло у людини не оцінювалася, проте у тварин вона становить приблизно 70–100 %.

У тварин, які отримували пегаптаніб в обидва ока у дозах до 0,5 мг/око, плазмові концентрації становили від 0,03 % до 0,15 % концентрації у рідині склистого тіла.

Розподіл/біотрансформація/виведення. У тварин після внутрішньовенного введення пегаптаніб переважно розподіляється у плазмі і не характеризується інтенсивним розподілом у периферичні тканини. Через 24 години після введення кролям міченого радіоізотопом пегаптанібу в склисте тіло в обидва ока радіоактивна речовина переважно розподілялася у рідині склистого тіла, сітківці і водянистій волозі ока. Після введення у склисте тіло і внутрішньовенного введення кролям міченого радіоізотопом пегаптанібу найвища концентрація радіоактивної речовини (за винятком ока, в яке вводився лікарський засіб) спостерігалася у нирках. У кролів після одноразового внутрішньовенного введення і введення у склисте тіло дози міченого радіоізотопом пегаптанібу компонент цього нуклеотиду,

2’-фторуридін, визначався у плазмі і сечі. Метаболізм пегаптанібу здійснюється ендо- і екзонуклеазами. У кролів пегаптаніб виводиться переважно з сечею у вигляді вихідної субстанції лікарського засобу і її метаболітів.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетика пегаптанібу не відрізняється у жінок і чоловіків, а також у межах вікового діапазону пацієнтів 50 - 90 років.

Застосування пегаптанібу натрію пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 20 мл/хв достатньою мірою не вивчалося. Зниження кліренсу креатиніну до 20 мл/хв може бути пов’язане з 2,3-кратним збільшенням AUC пегаптанібу. Пацієнти з кліренсом креатиніну вище 20 мл/хв, які застосовували пегаптаніб у рекомендованій дозі 0,3 мг, спеціальних рекомендацій не потребують.

Фармакокінетика пегаптанібу у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася. У пацієнтів з порушенням функції печінки очікувана системна експозиція буде знаходитися у межах діапазону, що добре переноситься, оскільки 10-кратна доза введення (3 мг/око) переносилася добре.

Макуген призначений для лікування неоваскулярної (волога форма) вікової макулодегенерації у дорослих.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Очна або навколоочна інфекція в активній стадії або підозри щодо наявності такої інфекції.

Особливі заходи безпеки

При здійсненні ін’єкцій у склисте тіло може спостерігатися очікуване для подібних процедур тимчасове підвищення внутрішньоочного тиску. Тому після ін’єкції слід оцінити стан перфузії диска зорового нерва і забезпечити необхідну корекцію підвищеного внутрішньоочного тиску.

Також у спостережувальних дослідженнях у післяреєстраційному періоді повідомлялося про незначний ризик розвитку повільного стійкого підвищення внутрішньоочного тиску (див. розділ «Побічні реакції»).

Після ін’єкцій пегаптанібу можуть спостерігатися негайні (у день ін’єкції) і відстрочені крововиливи у склисте тіло (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Процедури ін’єкцій у склисте тіло пов’язані з ризиком розвитку ендофтальміту; у рамках клінічних досліджень препарату Макуген частота розвитку ендофтальміту становила 0,1 % на ін’єкцію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У післяреєстраційному періоді застосування лікарського засобу спостерігалися випадки розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій, у тому числі ангіоневротичного набряку, впродовж декількох годин після введення пегаптанібу в склисте тіло. Безпосередній зв’язок вказаних випадків із застосуванням препарату Макуген або будь-якого з лікарських засобів, застосування яких є частиною процедури підготовки до ін’єкції, або з будь-якими іншими факторами не встановлений.

Примітка. Ін’єкція усього об’єму, що міститься у попередньо наповненому шприці, може призвести до розвитку серйозних побічних реакцій, у зв’язку з чим перед ін’єкцією надлишковий об’єм необхідно видаляти (див. розділ «Побічні реакції»).

Макуген призначений лише для одноразового застосування. Макуген не слід застосовувати у разі помутніння розчину, наявності в ньому часток або наявності ознак ушкодження шприца, або якщо пластмасового затискача немає або він не під’єднаний до шприца.

Перед застосуванням шприц слід вийняти з пластмасового затискача і зняти ковпачок наконечника. Для того щоб здійснити ін’єкцію лікарського засобу, до перехідника Люєра слід під’єднати голку калібру 27 або 30 G x ½ дюймів (див. рис. 1 нижче).

УВАГА! Попередньо наповнений шприц містить надлишковий об’єм лікарського засобу. Для видалення надлишкового об’єму перед проведенням ін’єкції слід дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

(Фактична кількість бульбашок повітря може бути різною)

Рис.1. До видалення бульбашок повітря і надлишку лікарського засобу

Тримаючи шприц голкою догори, перевірте його щодо наявності бульбашок повітря. За наявності повітря обережно постукайте по шприцу пальцем, щоб бульбашки перемістилися у верхню частину шприца.

ПОВІЛЬНО натисніть на поршень, щоб видалити всі пухирці повітря і надлишок лікарського засобу, таким чином, щоб верхній край 3^-го ребра обмежувача ходу поршня порівнявся з попередньо нанесеною чорною лінією дозування (див. рис. 2 нижче). Забороняється відтягувати обмежувач ходу поршня назад.

Рис. 2. Після видалення бульбашок повітря і надлишку лікарського засобу

У цей момент слід зробити ін’єкцію вмісту, що залишився в шприці.

Перед проведенням ін’єкції розчин, заздалегіть слід дістати із холодильника для того щоб він набув кімнатної температури. У разі зберігання препарату Макуген при кімнатній температурі впродовж більш ніж двох тижнів препарат використовувати не слід, його необхідно утилізувати. Для попередження контамінації шприц з препаратом Макуген не слід виймати з пакету, доки пацієнт не буде підготовлений до проведення ін’єкції.

Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень взаємодії препарату Макуген з іншими лікарськими засобами не проводили. Пегаптаніб метаболізується нуклеазами, тому взаємодія, опосередкована цитохромом Р450, є малоймовірною.

У результаті двох ранніх клінічних досліджень, проведених за участю пацієнтів, які застосовували Макуген як монотерапію або у комбінації з фотодинамічною терапією, не виявлено помітної різниці між фармакокінетичними параметрами пегаптанібу у плазмі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Після внутрішньоочної ін’єкції препарату Макуген у пацієнтів може спостерігатися тимчасове помутніння зору. Ця побічна реакція може незначною мірою впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами до зникнення цієї побічної реакції.

Препарат призначений лише для інтравітреального введення (у склисте тіло).

Макуген повинен вводити лікар-офтальмолог, який має досвід здійснення ін’єкцій у склисте тіло.

Дозування.

Перед здійсненням ін’єкції у склисте тіло слід провести ретельну оцінку анамнезу пацієнта щодо наявності реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Макуген у дозі 0,3 мг слід застосовувати кожні 6 тижнів (9 ін’єкцій на рік) шляхом ін’єкції у склисте тіло враженого ока.

У пацієнтів, які застосовували Макуген, після ін’єкції спостерігалося тимчасове підвищення внутрішньоочного тиску. Тому слід спостерігати за станом перфузії головки зорового нерва і внутрішньоочним тиском. Окрім того, впродовж двох тижнів після ін’єкції слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо крововиливу у склисте тіло і розвитку ендофтальміту. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного повідомлення про появу будь-яких симптомів, що можуть свідчити про розвиток вказаних станів (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Якщо у пацієнта під час візиту на 12-му тижні (після здійснення двох послідовних ін’єкцій препарату Макуген) спостерігається втрата гостроти зору більш ніж на 15 літер (ознака відсутності ефективності лікування) слід розглянути можливість припинення або призупинення застосування препарату Макуген.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Особливі рекомендації відсутні.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки відсутній досвід застосування препарату Макуген.

Проте дана категорія пацієнтів не потребує спеціальних рекомендацій щодо застосування лікарського засобу.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Достатній досвід застосування препарату Макуген пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня відсутній, проте пацієнти з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня не потребують корегування дози.

Стать. Особливі рекомендації відсутні.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Макуген дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані щодо цього відсутні.

Перед застосуванням шприц з препаратом Макуген слід перевірити візуально щодо відсутності у розчині видимих часток або зміни його кольору (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Процедуру ін’єкції у склисте тіло слід здійснювати із дотриманням асептичних умов, що передбачає проведення хірургічної дезінфекції рук, застосування стерильних рукавичок, стерильної серветки і стерильного повікорозширювача (або аналогічного пристрою), а також можливість проведення стерильного парацентезу (за необхідності). Перед проведенням ін’єкції слід забезпечити достатнє знеболювання та місцево застосувати бактерицидний засіб широкого спектра дії.

УВАГА! Попередньо наповнений шприц містить надлишковий об’єм лікарського засобу. Інструкція з видалення надлишкового об’єму перед проведенням ін’єкції наведена у розділі «Особливі заходи безпеки».

У ході контрольованих клінічних досліджень Макуген протягом одного року застосовували 892 пацієнтам (загальна кількість ін’єкцій – 7545, середня кількість ін’єкцій на одного пацієнта – 8,5) у дозах 0,3, 1,0 і 3,0 мг. Застосування всіх трьох дозових режимів продемонструвало схожий профіль безпеки. Серед 295 пацієнтів, яким застосовували рекомендовану дозу 0,3 мг упродовж одного року (загальна кількість ін’єкцій – 2478, середня кількість ін’єкцій на одного пацієнта – 8,4), у 84 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, оцінені дослідником як пов’язані з ін’єкцією, у 3 % пацієнтів спостерігалися серйозні побічні реакції, потенційно пов’язані з ін’єкцією, й у 1 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, потенційно пов’язані з ін’єкцією, які призвели до припинення лікування. Побічні реакції спостерігалися у 27 % пацієнтів. У двох пацієнтів (0,7 %) спостерігалися серйозні побічні реакції: у одного з пацієнтів розвинулась аневризма аорти, у іншого хворого спостерігалося відшарування сітківки з крововиливом у сітківку, що призвело до припинення лікування.

Триста сімдесят чотири (374) пацієнти застосовували Макуген безперервно протягом 2 років (128 – у дозі 0,3 мг, 126 – у дозі 1 мг і 120 – у дозі 3 мг). Сумарні дані щодо безпеки застосування співвідносилися з результатами, отриманими через 1 рік, жодних нових сигналів щодо безпеки застосування лікарського засобу не зареєстровано. У 128 пацієнтів, яким застосовували препарат у рекомендованій дозі 0,3 мг протягом 2 років (загальна кількість ін’єкцій за другий рік – 913, середня кількість ін’єкцій на 1-го пацієнта протягом 2-го року – 6,9), не виявлено збільшення частоти побічних реакцій порівняно з результатами першого року.

Серед серйозних очних побічних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували Макуген, зареєстровано розвиток ендофтальміту (12 випадків, 1 %), крововилив у сітківку (3 випадки, < 1 %), крововилив у склисте тіло (2 випадки, < 1 %) і відшарування сітківки (4 випадки, < 1 %).

Нижченаведені дані щодо безпеки застосування узагальнюють усі процедурні ускладнення і побічні реакції, що були зареєстровані у 295 пацієнтів, яким застосовували Макуген у дозі 0,3 мг. Побічні реакції класифіковані за системами/органами/класами і частотою (дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і <1/100) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних)).

*Досвід застосування у післяреєстраційному періоді.

У пацієнтів у межах декількох годин після введення пегаптанібу, а також лікарських засобів, застосування яких є частиною процедури підготовки до ін’єкції, спостерігалися випадки розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій, у тому числі, ангіоневротичного набряку (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»). Випадки підвищення внутрішньоочного тиску тяжкого ступеня спостерігалися, коли надлишковий об’єм засобу, що міститься у попередньо наповненому шприці, не видаляли перед ін’єкцією.

Також у післяреєстраційному періоді у ході спостережувального дослідження повідомлялося про розвиток стійкого незначного підвищення внутрішньоочного тиску після повторної ін’єкції. 

Вірогідність підвищення внутрішньоочного тиску була збільшена на коефіцієнт 1,128 для кожної додаткової ін’єкції (р = 0,0003). Статистично значущих відмінностей частоти підвищення внутрішньоочного тиску у пацієнтів з підвищенням внутрішньоочного тиску в анамнезі або з глаукомою порівняні з пацієнтами без таких захворювань встановлено не було.

Про передозування препаратом Макуген не повідомлялося під час клінічних досліджень. Передозування вважається малоймовірним, оскільки потребує проведення чисельних ін’єкцій. Тому дані щодо розвитку гострих симптомів, ознак або наслідків, пов’язаних з передозуванням, відсутні.

Застосування під час вагітності. Застосування пегаптанібу вагітним жінкам не вивчали. Результати досліджень на тваринах є недостатніми, але вони продемонстрували наявність репродуктивної токсичності при високих рівнях системної експозиції. Потенційний ризик для людини невідомий. Очікуваний рівень системної експозиції після очного застосування пегаптанібу є дуже низьким. Проте під час вагітності Макуген слід застосовувати лише тоді, коли потенційний ризик для плода є виправданим з огляду на потенційну користь для матері.

Застосування під час годування груддю. У зв’язку з відсутністю даних щодо проникнення препарату Макуген в грудне молоко застосування препарату Макуген під час годування груддю не рекомендоване.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 ^oC, у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність

За відсутності проведених досліджень сумісності Макуген не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

Розчин для ін’єкцій у попередньо наповненому шприці; 1 шприц у пакеті; 1 пакет у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Макуген р-н д/ін. 0,3 мг шприц 90 мкл №1

Виробник: Пфайзер Ейч. Сі. Пі. Корпорейшн, США

Фарм. група: Засоби, що застосовуються в офтальмології. Засоби, які застосовують при захворюваннях судин ока.

Реєстрація: UA/9718/01/01

МНН: Pegaptanib

Код АТХ:

(S) Лікарські засоби для лікування захворювань органів чуттів

(S01) Препарати для лікування захворювань очей (офтальмологічні препарати)

(S01L) Засоби для застосування при сосудистих очних захворюваннях

(S01LA) Протинеоваскуляризаційні засоби

(S01LA03) Пегаптаніб