Оксатера ліофіл. д/п р-ну д/інф. 50 мг фл. №1

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

1 мл відновленого розчину містить оксаліплатину 5 мг;

допоміжні речовини:лактози моногідрат.

Лікарська форма

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби. Сполуки платини. Код АТС  L01Х А03.

Фармакологічні властивості

ФармакодинамікаОксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DАСН). Оксаліплатин є енантіомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2-DАСН)платини]. Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичностіin vitro ,так і протипухлинної активностіin vivo в різних моделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також виявляє активністьin vitro таin vivo на різних стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з фторурацилом спостерігали синергічну цитотоксичну діюin vitroтаin vivo .Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- та внутрішньо-ниткових перехресних містків з’єднань і пригнічують таким чином синтез ДНК, що призводить до цитотоксичності і протипухлинного ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які не отримували раніше лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні) у комбінації з

5-фторурацилом і фоліновою кислотою (основна група), на відміну від даної комбінації, більш, ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49 % порівняно з 22 %) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 порівняно з 6-ма місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистично достовірних відмінностей відносно будь-якого з параметрів якості життя. Однак такі показники якості життя, вираховані в балах, як загальний стан здоров’я і наявність болю, були кращими у контрольній групі, а нудота і блювання — гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.

У хворих із метастатичним колоректальним раком, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні та його комбінація з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою також оцінювалась порівняно з комбінацією 5-фторурацилу з фоліновою кислотою. Результати ефективності бути такими самими, як при режимі застосування 85 мг/м2 препарату кожні 2 тижні.

Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою збільшував відсоток відповіді на лікування більш ніж у 2 рази (34 % порівняно з 12 %) і продовжував виживання без прогресії захворювання (8,3 порівняно з 4,2 місяця).

Однак профіль безпеки при двох схемах дозування розрізнявся. Порівняння двох схем приводиться нижче.

Система кровотворення: (% хворих) Таблиця 1.

Система травлення: (% хворих) Таблиця 2.

Більш висока частота шлунково-кишкових побічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частота появи проносу (діареї) у процесі циклу зменшувалася при їх повторенні. Підвищення температури середнього ступеня тяжкості та приєднання інфекції (І і II ступеня тяжкості) відзначалися менш часто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 % і 6 % хворих). Неврологічна токсичність була аналогічна до ризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозі близько 800 мг/м2 (6 циклів) 15 % або менше.

При тритижневому режимі дозування застосовувалися ті самі правила корегування дози, що і при двотижневому (зниження дози від 130 до 100 мг/м2).

Ефективність препарату при лікуванні другої лінії не оцінювалась у порівняльних дослідженнях. В одному випробуванні II фази у хворих з документально підтвердженою прогресією захворювання після лікування 5-фторурацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фторурацилу сприяло появі відповіді на лікування у 20 % випадків і, щонайменше у 30 % хворих не відзначалося прогресії через 6 місяців.

ФармакокінетикаФармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходить ультрафільтрацію, тобто всіх форм некон'югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після двогодинного вливання препарату у дозі 130 мг/м кожні 3 тижні впродовж 1-5 курсів є такою:

Таблиця 3.

Середні значення ППК0-48 і Смакс розраховані за циклом 5.

Середні значення ППК0-∞, Vss і Cl розраховані за циклом 1.

t1/2α розраховані як середнє значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Наприкінці двогодинного вливання 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а інші 85 % швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до напівперіодів існування платини у цих матриксах, близьких до природного обороту еритроцитів і альбуміну сироватки крові. Не спостерігається кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м2 кожні 3 тижні; рівноважний стан досягається в цьому матриксі при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначним чином.

Вважають, що біотрансформаціяin vitroє результатом неферментативної деградації, не спостерігається опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового (DАСН) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтраті плазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні продукти біотрансформації, включаючи монохлоро-, дихлоро- і дигідропохідні DАСН-платини, поряд з деякими неактивними кон'югатами. Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До п'ятого дня близько 54 % всієї дози виявляється у сечі і менш ніж 3 % — у калі. Значне зниження кліренсу: з 17,6 ± 2,18 л/годину до 9,95 ± 1,91 л/годину спостерігається при нирковій недостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об'єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчено.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:білий ліфілізований порошок, вільний від сторонніх включень.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

· ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;

· лікування метастатичного колоректального раку.

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

− з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до інших компонентів препарату в анамнезі;

− при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x109/л та/або кількість тромбоцитів < 100x109/л) до початку першого циклу лікуванная;

− при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;

− у період годування груддю;

− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка»).

•НЕзастосовувати ін'єкційні матеріали (голки тощо), що містять алюміній.

•НЕзастосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

•ЗАСТОСОВУВАТИ ВИНЯТКОВОрекомендовані розчинники (див. нижче).

•НЕзастосовувати приготований розчин з ознаками випадання осаду; його слід знищити відповідно до вимог щодо знищення токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату

Для розчинення препарату застосовують розчинники: вода для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають до вмісту флакона для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З міркувань мікробіологічної чистоти і хімічної стабільності відразу після розведення ліофілізату необхідно розпочати готування розчину для інфузій.

Утилізація

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних заходів з видалення відходів цитотоксичних речовин, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів.

Приготування ін'єкційних розчинів цитотоксичних препаратів має проводити тільки спеціально навчений персонал, знайомий з даною сполукою, в умовах, що гарантують його захист і захист навколишнього середовища.

Приготування розчинів слід проводити у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, пити або їсти. Персоналу слід використовувати захисний одяг, включаючи халат з довгими рукавами, захисну маску, шапочку, а також захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери і пакети для збору відходів. Екскременти та блювальні маси хворих потрібно обробляти з обережністю. Вагітних жінок не можна допускати до роботи з препаратом.

При потраплянні порошку препарату, його розчину або розчину для вливання на шкіру або слизові оболонки його необхідно негайно і ретельно змити водою. Забруднені відходи збирають у марковані відповідним чином жорсткі контейнери і знищують шляхом спалювання.

Робота з препаратом і приготування розчину препарату медичним персоналом вимагає дотримання необхідних застережних заходів, звичайних при застосуванні потенційно токсичних речовин.

Особливості застосування

Оксаліплатин необхідно застосовувати винятково у спеціалізованих онкологічних відділеннях для застосування цитотоксичних препаратів під контролем кваліфікованого клінічного лікаря-онколога, що має досвід проведення хіміотерапії.

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні оксаліплатином обов'язковий.

Оксаліплатин не має нефротоксичної дії, однак у зв'язку з обмеженістю інформації відносно безпеки і чутливості до препарату у хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості застосовувати препарат слід тільки після ретельного зважування відношення користі/ризику для хворого. У такому випадку функцію нирок необхідно регулярно контролювати, а дози препарату у разі необхідності коригувати.

Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату варто проводити контроль формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії оксаліплатином варто проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності.

Хворим, у яких під час 2-годинної інфузії або протягом кількох годин після неї розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступні введення препарату необхідно проводити протягом 6 годин.

Залежно від тривалості і тяжкості неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) рекомендації щодо коригування дози препарату такі:

• якщо симптоми продовжуються більше 7 днів і супроводжуються болем, подальшу дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;

• якщо парестезія без функціональних порушень триває до наступного циклу, дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;

• якщо парестезія з функціональними порушеннями триває до наступного циклу, оксліплатин необхідно відмінити;

• якщо ці симптоми зникають після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання щодо поновлення лікування.

Хворих варто поінформувати про можливість появи стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантного застосування препарату.

Стан хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі необхідно контролювати для виявлення проявів алергії. У випадку реакції на оксаліплатин, подібну до анафілактичної, інфузію препарату необхідно негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилася, варто ввести в іншу вену.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, що проявляється нудотою і блюванням, потребує застосування антиеметиків з профілактичною і/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкий понос/блювання можуть призвести до дегідратації, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії. метаболічного ацидозу і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При розвитку стоматиту і/або мукозитів ІІ-го і вище ступеня токсичності лікування оксаліплатином припинити до їх усунення або зниження проявів токсичності до І ступеня.

У випадку розвитку гематологічних порушень (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1,5х109/л і/або кількість тромбоцитів < 50х109/л) затримують призначення наступного курсу до нормалізації лабораторних показників.

Хворого необхідно коректно поінформувати щодо можливості розвитку діареї, блювання, а також нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб він звернувся до лікаря за необхідною допомогою.

Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв'язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується коригування її дози.

При діареї ІV-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії III-ІV-го ступенів (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1-109/л) або тромбоцитопенії III-ІV-го ступенів (кількість тромбоцитів < 50-109/л) дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65мг/м2, на додаток до зниження дози

5-фторурацилу.

При появі таких респіраторних симптомів як непродуктивний кашель, диспное, хрипи, легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту додатковими обстеженнями (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінкам і чоловікам під час лікування оксаліплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.

Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

Фертильність: під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Синдром зворотної задньоїлейкоениефалопатії (RPLS): випадки виникнення синдрому зворотної задньоїлейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньоїенцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним, зворотним, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів

<1х109 /л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50х109 /л) при зниженні дози

5-фторурацилу також: необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія).

Пацієнти групи ризику

Хворі з порушеною функцією нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.

Хворі з порушеною функцією печінки

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Пацієнти літнього віку.Профіль безпеки препарату як засобу монотерапії або у комбінації з

5-фторурацилом у хворих старше 65 років аналогічний до того, що спостерігається у пацієнтів віком до 65 років. Спеціального коригування дозування для осіб літнього віку не потрібно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували одноразову дозу 85 мг/м2 поверхні тіла оксаліплатину безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, не спостерігалося змін у фармакологічній дії 5-фторурацилу.

При зв'язуванні оксаліплатину з білкамиin vitroне спостерігалося істотного витіснення препаратами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел, вальпроат натрію.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.

Фармацевтично несумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2 внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2-6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтівХворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка»).

У пацієнтів з легким та середнім ступенем нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м2 (дивіться розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатність.Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком понад 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник - розчин глюкози 5 %. Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами. Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

− Ніколи не застосовуйте препарат у нерозведеному вигляді.

− Використовувати лише рекомендовані розчинники.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему требу промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації стосовно препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Концентрат для розчину для інфузій. Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять 5 % розчином глюкози 250-500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчинслід використати негайно.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин потрібно знищити.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Діти. Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

+++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 9

Розлади з боку імунної системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) - приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %). Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними дорівнює від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: судоми, ларингоспазм.

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 10

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Гепатобіліарні розлади.Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Специфічного антидоту на випадок передозування препаратом не існує. У випадку передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Вагітність. На сьогодні немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину у період вагітності. На підставі експериментальних даних оксаліплатин у рекомендованій терапевтичній дозі ймовірно може спричиняти загибель або вади розвитку плода, тому застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Призначення препарату можливе винятково після детального інформування пацієнтки відносно ризику для плода і за умов отримання її письмової згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам — протягом 4-х місяців,

чоловікам — протягом 6 місяців. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчалося. У період лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі зіншими механізмами

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем. На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Несумісність.

•НЕзмішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.

•НЕзмішувати іНЕзастосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містять фолінову кислоту і трометамол як допоміжну речовину).

• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення.

• ПрепаратиНЕ МОЖНАзмішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози.НІКОЛИ НЕрозбавляти фолінову кислоту 0,9 % розчином натрію хлориду або лужним розчином.

• Після введення препарату систему потрібно промити.

• Не комбінувати з лікарськими засобами або розчинами лужної природи (особливо лужними розчинами, розчином 5-фторурацилу, трометамолом та препаратами, що містять фолінову кислоту зтрометамолом як носієм);

• не розчиняти і не розводити в розчинах хлориду натрію;

• не змішувати з іншими препаратами в одному флаконі або системі для інфузії (див. «Спосіб застосування та дози»);

• не застосовувати обладнання для внутрішньовенної інфузії, що містить алюміній.

Умови зберігання.Флакони з ліофілізатом зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °С.

Розчинений препарат в оригінальному флаконі слід зберігати не довше 24 годин при температурі

2-8 °С.

Термін придатності

3 роки.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Інструкція для: Оксатера ліофіл. д/п р-ну д/інф. 50 мг фл. №1

Виробник: Лаб. Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., Аргентина

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Протипухлинний засіб.

Реєстрація: UA/5548/01/01

МНН: Oxaliplatin

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XA) Сполуки платини

(L01XA03) Оксаліплатин