Помегара конц. д/р-ну д/інф. 9 мг/мл фл. 10 мл №1

діюча речовина: динатрію памідронат;

1 мл препарата містить 6 мг або 9 мг динатрію памідронату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТС M05B A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Динатрію памідронат – активна речовина препарату – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв'язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися, зокрема, зв'язуванням памідронату з мінеральними речовинами. 

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини. Припускають, однак, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв'язок з кістковою тканиною як in vitro, так і in vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об'єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клубочкової ниркової фільтрації. Препарат, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівня креатиніну в сироватці крові. 

Результати клінічних досліджень препарату у хворих з кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли препарат застосовувався у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відмічалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відмічено, що у тих випадках, коли спостерігалася рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом препарату відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Добрий терапевтичний ефект застосування препарату відмічається при хворобі Педжета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кісткової тканини і якісними змінами її ремоделювання.

Фармакокінетика. Памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Тому кальцифіковані тканини вважаються »місцем очікуваної елімінації» памідронату.

Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Період напіввиведення памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату у відсотковому вираженні, яка затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20-55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (у відсотковому вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15-180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25-60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, періоди напіввиведення становлять відповідно 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал препарату в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. При застосуванні препарату для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Основні фізико-хімічні властивості

прозора, безбарвна рідина без сторонніх включень.

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

• метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома);
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета.

Підвищена чутливість до памідронату або до інших бісфосфонатів чи до будь-якого з компонентів препарату, ниркова недостатність.

Особливості застосування

Препарат не повинен вводитися внутрішньовенно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії після попереднього розведення.

Бісфосфонати, у тому числі й динатрію памідронат, пов’язані з токсичним впливом на нирки, який виявляється погіршанням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. Через ризик клінічно існуючого погіршання функції нирок, яке, можливо, прогресує до ниркової недостатності, одноразова доза препарату не повинна перевищувати 90 мг.

Як і при використанні інших внутрішньовенних бісфосфонатів рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату.

Препарат не слід застосовувати сумісно з іншими бісфосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчалися.

Дуже важливо на початку лікування спровокованої пухлиною гіперкальціємії проведення внутрішньовенної регідратації для відновлення діурезу. Пацієнти повинні бути адекватно гідратовані протягом усього лікування, але гіпергідратації слід уникати. Пацієнтам з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією обов'язково погрібні постійні консультації гематолога. Повідомлялось про виражений біль у кістках, суглобах і/або м'язах, який призводив до непрацездатності. Час до появи сиптомів після початку прийому препарату варіює від кількох діб до кількох місяців. У більшості пацієнтів ці сиптоми зникали після припинення лікування. У частини пацієнтів виникав рецидив симптомів після того, як у схему лікування включали ті самі препарати або інші бісфосфонати. Атипові підвертельні і діафізарні переломи стегнової кістки відзначалися при терапії бісфосфонатами в першу чергу у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можуть відбуватися в будь-якому місці вздовж стегна трохи нижче від меншого вертіла, трохи вище надмищелкового потовщення. Дані переломи мають місце після мінімальних травм або ж нетравматичних переломів, при цьому деякі пацієнти відчувають біль у стегні чи в паховій ділянці, часто даний перелом має видимі риси стресового перелому, після декількох тижнів – декількох місяців вони перетворюються у перелом стегна. Переломи часто двосторонні, тому контралатеральна стегнова кістка повинна бути досліджена в пацієнтів, що лікуються бісфосфонатами. які зазнали стегнових переломів. Також повідомлялося про погане загоєння цих переломів. Повинно бути розглянуте рішення про припинення бісфосфонатної терапії у хворих, в яких підозрюють виникнення атипових переломів стегнової кістки, враховуючи стан пацієнта, на основі індивідуальної оцінки ризику-користі.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль в ділянці стегна або в паху, і кожен пацієнт з такими симптомами повинен бути обстежений на наявність неповного перелому стегнової кістки.

У ході проведення терапії препаратом слід регулярно контролювати стандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузії динатрію памідронату, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання нирок або відмічається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Препарат виділяється непошкодженим через нирки, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

Ця рекомендація випливає з повідомлень про можливість погіршання функції нирок (навіть до розвитку ниркової недостатності) під час тривалого лікування препаратом пацієнтів, які мають мієломну хворобу. Однак, оскільки у цих випадках відмічалося також прогресування основного захворювання і/або супутніх захворювань нирок, характер причинно-наслідкових взаємовідносин між погіршенням ниркової функції і застосуванням препарату залишився нез'ясованим.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування інфузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів похилого віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цього ускладнення.

З метою зниження ризику розвитку гіпокальціємії пацієнтам, які мають хворобу Педжета, слід додатково призначати внутрішньо препарати кальцію і вітамін D, оскільки у цих хворих високий ризик розвитку дефіциту кальцію і вітаміну D. 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Сумісне застосування препарату з протипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією. 

При комбінованому застосуванні динатрію памідронату і кальцитоніну у хворих з вираженою гіперкальціємією відмічався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію в сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, можливо, збільшений, якщо препарат застосовують у комбінації з талідомідом.

Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити у стерильній воді для ін'єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошок розчинявся повністю. РН отриманого розчину – 6,0-7,4. Отриманий розчин перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин динатрію памідронату вводять внутрішньовенно, повільно, шляхом інфузії.

Концентрація динатрію памідронату в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза препарату, що становить 90 мг і міститься в 250 мл інфузійного розчину, вводиться протягом 2 годин. 

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу динатрію памідронату, що становить 90 мг, і вводити її в 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Для того щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін'єкційну голку потрібно акуратно встановити у просвіт вени відносно великого калібру.

Застосування для лікування дорослих і пацієнтів літнього віку.

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Препарат застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, які проводять кожні 4 тижні. Пацієнтам з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, динатрій памідронат в дозі 90 мг також можна застосовувати з 3-тижневими інтервалами.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування препарату або в ході терапії рекомендується провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Сумарна доза препарату, яку застосовують протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно нескоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз препарату можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Сумарну дозу препарату можна вводити як у вигляді одноразової інфузії, так і шляхом декількох інфузій, що здійснюються протягом 2-4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило, спостерігається через 24-48 годин після введення динатрію памідронату, а нормалізація цього показника – протягом 3-7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах указаного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії проводять повторні курси введення препарату. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність динатрію памідронату може знижуватися.

Кісткова хвороба Педжета

Рекомендована сумарна доза препарату при проведенні курсу лікування становить 180-210 мг. Сумарну дозу препарату, що досягає 180 мг, можна вводити або як 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень), або як 3 інфузії (по 60 мг через тиждень). Якщо для однієї інфузії припускається доза 60 мг, то в такому випадку для першого введення рекомендується застосовувати дозу 30 мг. Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Цей режим дозування (але вже з пропуском початкової дози 30 мг) можна повторювати через 6 місяців до досягнення ремісії або у випадку загострення хвороби.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, очікувана користь вища за потенційний ризик.

Як і при застосуванні внутрішньовенно інших бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. Пацієнтам з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують препарат, потрібно припинити терапію, доки кліренс креатиніну не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок. Ця рекомендація ґрунтується на клінічних дослідженнях, в яких погіршання функції нирок було визначено як

• збільшення на 0,5 мг/дл – для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном;
• збільшення на 1 мг/дл – для пацієнтів з ненормальним початковим креатиніном.

Фармакокінетичні дослідження, які проводились за участю пацієнтів з пухлинами з нормальною чи зниженою функцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах від незначного (кліренс креатиніну 61-90 мл/хв) до помірного погіршання функції нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20-22 мг/год).

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показали, що для пацієнтів з порушенням функції печінки, з помірною патологією функції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Відновлений розчин хімічно та фізично стійкий протягом 24 годин при кімнатній температурі. Однак для запобігання мікробіологічному забрудненню бажано використати розчин одразу після розведення.

Якщо розчин не використали відразу, термін та умови зберігання – на відповідальності лікаря. Загальний час між відновленням, розведенням, зберіганням у рефрижераторі при температурі 2-8 °С та застосуванням не повинен перевищувати 24 години.

Діти

На сьогодні клінічний досвід застосування препарату для лікування дітей відсутній.

Побічні реакції на препарат слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, що зустрічаються, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1-2 °С), які розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Інфекції: загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: анафілактичний шок, алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість, судоми, хвилювання, запаморочення, летаргія, порушення орієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: кон’юнктивіт, увеїт (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки).

З боку травного тракту: нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит, диспепсія.

З боку шкіри: висип, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи: транзиторний біль у кістках, артралгії, міалгії, генералізований біль, м'язові спазми.

З боку нирок: гостра ниркова недостатність, центральний сегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром, погіршання перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами, у місці інфузії препарату – біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці, зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Вищезазначені небажані явища можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

У пацієнтів, які лікувалися бісфосфонатами, були відмічені випадки остеонекрозу (в основному щелепи). Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби чи проводили іншу щелепну хірургію. Ймовірність остеонекрозу щелепи збільшується за наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причину не можна визначити, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

Також спостерігалися: ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт, запалення ока, фібриляція передсердь, атипові підвертельні та діафізарні переломи стегнової кістки, гломерулонефропатія, тубулоінтерстиціальний нефрит, гострий респіраторний дистерс-синдром, інтерстиціальний пневмоніт.

Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тетанія і артеріальна гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.

Клінічного досвіду, який би давав підстави рекомендувати застосування препарату в період вагітності, поки що немає. Тому цей препарат під час вагітності застосовувати не слід, за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожує життю.

Жінки, які проходять курс лікування препаратом, у період лактації повинні відмовитися від годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

У пацієнтів після інфузії динатрію памідронату зрідка можуть розвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендується відмовитися від керування автомашиною, іншими потенційно небезпечними механізмами або від занять іншою діяльністю, яка може стати небезпечною внаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в захищеному від світла місці. Не заморожувати.

Несумісність

Дослідження зі скляними флаконами, а також з ємкостями, виготовленими з полівінілхлориду та поліетилену (наповненими 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенного введення чи 5 % розчином глюкози для внутрішньовенного введення), не показали ніякої несумісності з препаратом.

Для запобігання потенційній несумісності відновлений розчин препарату необхідно розчиняти 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози.

Відновлений розчин препарату не слід змішувати з розчинами, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера.

Термін придатності

3 роки.

Упаковка

Концентрат для розчину для інфузій у флаконах по 10 мл. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Помегара конц. д/р-ну д/інф. 9 мг/мл фл. 10 мл №1

Виробник: Омега Лабораторіз Лтд., Канада

Фарм. група: Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Кислота памідронова.

Реєстрація: UA/7299/01/02

МНН: Pamidronic acid

Код АТХ:

(M) Лікарські засоби для лікування захворювань кістково-м`язової системи

(M05) Препарати для лікування захворювань кісток

(M05B) Препарати, що впливають на мінералізацію кісток

(M05BA) Біфосфонати

(M05BA03) Кислота памідронова