Тайверб табл. в/плів. оболонкою 250 мг блістер №70

діюча речовина: лапатиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лапатинібу 250 мг у формі лапатинібу дитосилату моногідрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон КЗ0, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).

 Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: вкриті плівковою оболонкою овальні двоопуклі жовті таблетки, пласкі з одного боку та з маркуванням GS XJG з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Лапатиніб. Код АТХ L01X Е07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лапатиніб – новий препарат із групи інгібіторів тирозинкінази зі специфічним механізмом дії. Це сильний, селективний зворотний інгібітор позаклітинного домену рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (EGFR або ErbB1) і типу 2 (HER2 або ErbB2) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напівроз’єднання більший або становить 300 хв). Лапатиніб гальмує ріст пухлинних клітин, керованих ErbB in vitro, та в різних моделях на тваринах.

Здатність лапатинібу гальмувати ріст була вивчена на лініях клітин, що піддавались впливу трастузумабу. In vitro лапатиніб зберігав значну активність на лініях пухлинних клітин молочної залози у середовищах, що містили трастузумаб. Лапатиніб зберіг значну активність проти клітин лінії HER2-ампліфікованого раку молочної залози, виділених для тривалого росту в середовищі, що містило трастузумаб, in vitro і продемонстрував сукупний ефект в комбінації з трастузумабом в цих клітинних лініях.

Гормонорецепторчутливі клітини раку молочної залози (естрогено- або прогестероно- рецепторчутливі) з коекспресією ErbB2 мають тенденцію ставати резистентними до стандартної ендокринної терапії. У гормоночутливих клітинах раку молочної залози з первинно низькою експресією ErbB2 або ErbB1 підсилюється вплив цих рецепторів, тоді як пухлина стає резистентною до ендокринної терапії.

ErbB2 або ErbB1 інгібітори тирозинкінази потенційно можуть покращувати клінічну ефективність при супутньому застосуванні з ендокринною терапією.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування лапатиніб всмоктується неповністю та варіабельно. Концентрації в сироватці з’являються після медіанного латентного періоду 0,25 годин (діапазон від 0 до 1,5 години). Пікові концентрації в плазмі (C_max) лапатинібу досягаються приблизно через 4 год після застосування. Щоденний прийом дози 1250 мг дає геометричні значення C^max в рівноважному стані (коефіцієнт варіабельності) становлять 2,43 (76%) мкг/мл, а значення AUC — 36,2 (79%) мкг*год/мл.

Системна експозиція лапатинібу зростає при прийомі разом з їжею. AUC зростає у 3 та 4 рази, С_max приблизно у 2,5 та 3 рази при застосуванні з їжею з низьким вмістом жирів (5% жиру [500 калорій]) або з високим вмістом жиру (50% жиру [1000 калорій]) відповідно, у порівнянні із застосуванням натщесерце.

Розподіл. Лапатиніб має високий ступінь зв’язування (більше 99 %) з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатиніб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein – білок резистентності раку молочної залози) та Pgp (ABCB2). Також лапатиніб стримував ефект цих переносників. Клінічне значення цих ефектів на фармакокінетику інших препаратів, а також на фармакологічну активність інших протипухлинних препаратів невідоме.

Біотрансформація. Лапатиніб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, меншою мірою – за допомогою CYP2С19 і CYP2С8, з утворенням різноманітних окиснених метаболітів, кількість жодного з яких не перевищує 14 % дози, що виводиться з фекаліями, або 10 % концентрації лапатинібу у плазмі крові.

Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3A та CYP2С8, in vitro. Лапатиніб незначно інгібує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6.

Виведення. Період напіввиведення збільшується дозозалежно при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб застосування. Період напіввиведення у рівноважному стані становить 24 години. Виводиться головним чином через кишечник (у середньому 27 % у незміненому вигляді), менше 2 % прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів.

Спеціальні групи пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика лапатинібу вивчалась при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки порівняно з такою у 8 здорових добровольців. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалась на 56 % та 85 % у хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих із порушеною функцією печінки слід з обережністю у зв’язку з підвищеною експозицією препарату. Для лікування хворих з уже існуючою печінковою недостатністю слід зменшувати дозу препарату. Хворим, у яких печінкова недостатність розвинулась під час лікування препаратом Тайверб™, застосування препарату слід припинити і не поновлювати потім (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика лапатинібу у хворих із нирковою недостатністю або при проведенні гемодіалізу не вивчалась. Однак маловірогідно, що ниркова недостатність впливає на фармакокінетику лапатинібу, виходячи з того, що менше 2 % прийнятої дози (у вигляді незміненого лапатинібу та його метаболітів) виводиться нирками.

Лікування дорослих пацієнток з раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (ErbB2):

• у складі комбінованої терапії з капецитабіном для пацієнток з розповсюдженим або метастатичним раком, який прогресує на попередній терапії трастузумабом у комбінації з антрациклінами та таксанами у зв’язку з метастатичною хворобою;
• у складі комбінованої терапії з трастузумабом у пацієнток із метастатичним, гормон-негативним раком, що прогресує після трастузумаб-вмісної хіміотерапії;
• у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок у постменопаузальному періоді із метастатичним, гормон-позитивним раком, яким не призначена хіміотерапія; пацієнтки в реєстраційному дослідженні не були попередньо ліковані трастузумабом або інгібіторами ароматази; немає даних щодо ефективності цієї комбінації у порівнянні з трастузумабом в комбінації з інгібітором ароматази у вказаної групи пацієнток.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. У випадку застосування капецитабіну у комбінації з препаратом слід враховувати протипоказання капецитабіну.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Лапатиніб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A (див. розділ «Фармакокінетика»), тому інгібітори або індуктори цих ензимів можуть впливати на фармакокінетику лапатинібу.

При сумісному застосуванні з сильним CYP3A4 інгібітором кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу (100 мг на добу) збільшувалась приблизно у 3,6 рази, а період напіввиведення збільшувався у 1,7 рази. Слід уникати сумісного застосування Тайверб™ з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сумісному застосуванні Тайверб™ з помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.

При сумісному застосуванні з індуктором CYP3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів та 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу зменшувалась приблизно на 72 %. Слід уникати сумісного застосування Тайверб™ з відомими індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або травою звіробою).

Лапатиніб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, квінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) та індуктори (рифампіцин, трава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію та/або розподіл лапатинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розчинність лапатинібу є рН-залежною. Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунку, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразолом) зменшує експозицію лапатинібу у середньому на 27 % (у межах від 6 % до 49 %). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку від 40 до 60 років.

Лапатиніб інгібує in vitro CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування Тайвербу з препаратом для перорального застосування мідазоламом приблизно на 45 % збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом внутрішньовенного введення суттєвого клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати сумісного застосування лапатинібу з препаратами для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4, наприклад з цизапридом, пімозидом або квінідином (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лапатиніб інгібує in vitro CYP2С8 у клінічно значущих концентраціях. Слід уникати сумісного застосування лапатинібу з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP2С8, зокрема з репаглінідом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування препарату Тайверб™ з внутрішньовенним паклітакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23 % завдяки інгібіції лапатинібом CYP2С8 та/або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту та тяжкість діареї та нейтропенії. Тайверб™ у комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.

Сумісне застосування препарату Тайверб™ з внутрішньовенним доцетакселом суттєво не впливає на AUC або C_max будь-якої з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота доцетаксел-індукованої нейтропенії.

Сумісне застосування препарату Тайверб™ з іринотеканом (при застосуванні як складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40 % збільшує AUC SN-38 активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий, але, припускається, що він пов’язаний з інгібуванням одного або декількох транспортних білків під впливом лапатинібу. Тайверб™ у комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретельно контролювати побічні реакції та зважити необхідність зменшення дози іринотекану.

Лапатиніб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP. Інгібітори та індуктори цих білків можуть змінювати експозицію та/або розподіл лапатинібу.

Лапатиніб інгібує транспортні білки Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування препарату Тайверб™ з пероральним дигоксином приблизно на 80 % збільшує АUC дигоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб™ з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатиніб інгібує транспортні білки BCRP та OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось, однак не можна виключити, що лапатиніб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекану) та OATP1B1 (наприклад розувастину) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування лапатинібу з капецитабіном, летрозолом або трастозумабом суттєво не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів або метаболітів капецитабіну.

Біодоступність лапатинібу збільшується до 4 разів при сумісному застосуванні з їжею, залежно від вмісту в ній жирів. Більше того, залежно від типу їжі, біодоступність лапатинібу приблизно у 2-3 рази вища, якщо препарат приймається через 1 годину після прийому їжі, порівняно з такою при прийомі препарату за 1 годину до першого прийому їжі на день (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Грейпфрутовий сік може інгібувати CYP3A4 у стінках кишечнику та збільшувати біодоступність лапатинібу, тому слід уникати його застосування під час лікування препаратом Тайверб™.

Особливості щодо застосування

Дані вказують на те, комбінація Тайверб™ з хіміотерапією є менш ефективною, ніж комбінація трастузумабу з хіміотерапією. Тайверб не призначений для ад’ювантного лікування.

Кардіотоксичність.

При застосуванні Тайверб™ повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Застосовувати Тайверб™ для лікування хворих, у яких існують порушення функції лівого шлуночка, слід з обережністю (включаючи одночасне застосування з потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами). Перед початком лікування препаратом Тайверб™ слід визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб його початковий рівень у кожного хворого був у межах встановлених норм. Контроль за рівнем фракції викиду слід продовжувати під час лікування препаратом Тайверб™ для того, щоб уникнути його зменшення нижче допустимих норм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У деяких випадках зменшення фракції викиду лівого шлуночка може бути тяжким та спричиняти серцеву недостатність. Були повідомлення про летальні випадки, хоча їх причина залишається нез’ясованою. У програмі клінічних досліджень лапатинібу побічні реакції з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, спостерігались у приблизно 1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Симптоматичні зменшення фракції викиду лівого шлуночка спостерігались у приблизно 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Однак, у ході пілотного клінічного дослідження при застосуванні лапатинібу у комбінації з трастузумабом хворим з метастазами частота побічних реакцій з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, була вищою (7 %), ніж при монотерапії лапатинібом (2 %). Характер та тяжкість побічних реакцій з боку серця у цьому дослідженні були аналогічними до тих, що спостерігались раніше при застосуванні лапатинібу.

Залежне від концентрації подовження інтервалу QTc було продемонстроване у спеціалізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами.

Таким чином, застосовувати Тайверб™ пацієнтам, у яких можливе подовження інтервалу QT (при таких станах, як гіпокаліємія, гіпомагніємія, вроджене подовження інтервалу QT або сумісне застосування інших лікарських засобів, що можуть подовжувати інтервал QT) чи викликають збільшення експозиції лапатинібу, наприклад, потужних інгібіторів CYP3A4, слід з обережністю. Гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію слід скорегувати перед лікуванням препаратом Тайверб™. До початку лікування та через 1-2 тижні після початку лікування препаратом Тайверб™ потрібно провести електрокардіографію з вимірюванням інтервалу QT. За клінічними показаннями, наприклад, після початку супутнього застосування препаратів, які можуть вплинути на інтервал QT або взаємодіяти з лапатинібом, слід виконати ЕКГ.

Інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти.

Застосування препарату Тайверб™ асоціюється з розвитком легеневої токсичності, включаючи інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти (див. розділ «Побічні реакції»). Стан хворих слід контролювати для виявлення симптомів легеневої токсичності (диспное, кашель, лихоманка) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та припиняти лікування пацієнтів, у яких розвинулись симптоми 3 ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку). Легенева токсичність може сягати тяжкого рівня та спричиняти дихальну недостатність. Повідомлялось про летальні випадки, хоча причини цих випадків залишились нез’ясованими.

Гепатотоксичність.

За даними клінічних досліджень (<1 % пацієнтів) та післяреєстраційного застосування спостерігались явища гепатотоксичності (АЛТ або АСТ втричі вищі за верхню межу нормальних показників або загальний білірубін – у півтора раза вищий від верхньої межі норми). Явища гепатотоксичності можуть бути важкими, повідомлялося про летальні випадки, але зв’язок їх з прийомом Тайверб™ точно не встановлений. Виникати гепатотоксичність може від кількох днів після початку лікування препаратом до кількох місяців. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази) слід перевіряти перед початком лікування, щомісячно під час лікування та відіповідно до клінічного стану. Якщо зміни печінкової функції є важкими, лікування Тайверб™ слід припинити і не поновлювати (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які є носіями HLA алелі DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик лапатинібасоційованої гепатотоксичності. У великому рандомізованому клінічному дослідженні монотерапії препаратом Тайверб™ (1194 пацієнти) загальний ризик тяжкого печінкового ураження (АЛТ у 5 разів вище норми, 3 ступінь тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) був 2,8 % через 1 рік лікування. Загальна частота у носіїв алелей DQA1*02:01 та DRB1*07:01 становила 10,3%, а у пацієнтів, які не мали цих алелей — 0,5%. Носійство HLA-алелей є загальним явищем (15-25%) серед європейців, азійців, афроамериканців та латиноамериканців, але є нижчим (1 %) у японців.

З обережністю слід застосовувати препарат для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

У разі застосування Тайверб™ для лікування хворих з уже існуючою тяжкою недостатністю печінки слід зменшувати дозу препарату. При розвитку явищ гепатотоксичності під час лікування Тайверб™ застосування препарату слід припинити та не поновлювати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Тайверб™ з обережністю слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діарея.

При застосуванні Тайверб™ повідомлялося про розвиток діареї, включаючи тяжкі випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Діарея може бути потенційно життєво небезпечною, якщо супроводжується дегідратацією, нирковою недостатністю, нейтропенією та/або дисбалансом електролітів. Повідомлялось про летальні випадки. Діарея зазвичай виникає рано під час лікування препаратом Тайверб™, майже у половини хворих з діареєю вона виникає вперше протягом 6 днів. Це зазвичай триває 4-5 днів. Діарея асоційована з прийомом препарату Тайверб™ зазвичай є невисокого ступеня тяжкості. Тяжка діарея 3 та 4 ступеня за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку виникала у < 10 % та < 1 % пацієнтів відповідно. На початку лікування характер випорожнень пацієнта та будь-які інші симптоми (лихоманка, спазмуючий біль, нудота, блювання, запаморочення та спрага) потрібно виявити, щоб мати можливість спостерігати за їх змінами під час лікування та ідентифікувати пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно доповідати про будь-які зміни у характері випорожнень кишечнику. У потенційно тяжких випадках діареї слід визначати кількість нейтрофілів та вимірювати температуру тіла. Важливе значення має швидке лікування діареї із використанням протидіарейних препаратів. При тяжкому перебігу захворювання може бути потрібне пероральне або внутрішньовенне введення електролітів та рідин, застосування антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває більше 24 годин, є лихоманка або нейтропенія 3 та 4 ступеня), припинення або відміна застосування препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі шкірні реакції.

Є повідомлення про тяжкі шкірні реакції при застосуванні лапатинібу. У разі підозри на мультиформну еритему або реакції, які є загрозливими для життя, такі як синдром Стивенса-Джонсона або токсичний епідермальній некроліз (наприклад, прогресуюче шкірне висипання часто з пухирцями або порушеннями слизової оболонки) лікування лапатинібом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Супутнє застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4.

Супутнє застосування Тайверб™ з інгібіторами та індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю через збільшення або зменшення концентрації лапатинібу відповідно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування Тайверб™ слід уникати застосування грейпфрутового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування Тайверб™ з іншими лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4 та/або CYP2С8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунку, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Клінічних досліджень із вивчення такого впливу не проводилось. Фармакологічні властивості препарату дають змогу передбачити відсутність шкідливого впливу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта та характер побічних реакцій.

Курс лікування призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Статус гіперекспресії HER2 (ErbB2) має бути встановлений за наявністю IHC3+ чи IHC2+ з ампліфікацією генів або за ампліфікацією генів окремо. Статус HER2 має бути визначений за допомогою точних і валідованих методів.

Тайверб™ слід приймати за 1 годину до або через 1 годину після їди (див. розділ «Фармакокінетика»). Рекомендовану добову дозу препарату Тайверб™ не слід ділити. Для зменшення варіабельності кожного окремого пацієнта застосування препарату Тайверб™ слід стандартизувати стосовно споживання їди, наприклад слід завжди приймати препарат за одну годину до їди.

Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступний прийом препарату слід продовжити згідно з графіком застосування (див. розділ «Передозування»).

При сумісному застосуванні з іншими препаратами необхідно ознайомитися з інструкціями з медичного застосування цих препаратів.

Тайверб™ у комбінації з капецитабіном.

Рекомендована доза препарату Тайверб™ становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза капецитабіну – 2000 мг/м²/добу за 2 прийоми (кожні 12 годин) кожного дня з 1-го по 14-й день 21-добового циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди.

Тайверб™ у комбінації з трастузумабом

Рекомендована доза препарату Тайверб™, становить 1000 мг (4 таблетки) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг маси тіла як внутрішньовенна навантажувальна доза, потім 2 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

Тайверб™ у комбінації з інгібітором ароматази.

Рекомендована доза препарату Тайверб™ становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.

При застосуванні препарату Тайверб™ з альтернативним інгібітором ароматази необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього препарату.

Припинення прийому або зменшення дози.

Порушення з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»)

Лікування препаратом Тайверб™, слід припинити у разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка до 3 ступеня і більше (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція викиду впала нижче рівня допустимої норми. Поновити лікування препаратом Тайверб™, можна не раніше як через 2 тижні у зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) не раніше ніж через 2 тижні й лише тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться у межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка. Базуючись на наявних даних, більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка трапляється у межах перших 12 тижнів лікування, дані про довготривалі наслідки обмежені.

Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніти (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»)

Лікування препаратом Тайверб™, слід припинити у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легень/пневмоніту 3 ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Діарея (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»)

Лікування Тайвербом слід перервати у разі появи діареї 3 ступеня або діареї 1 або 2 ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до тяжких абдомінальних спазмів, нудоти або блювання більших або відповідних 2 ступеню тяжкості (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку), зниження працездатності, пропасниця, сепсис, нейтропенія, відкрита кровотеча або дегідратація). Поновити лікування препаратом Тайверб™, можна у зменшеній дозі (з 1000 мг/доба до 750 мг/доба, з 1250 мг/доба до 1000 мг/доба або з 1500 мг/доба до 1250 мг/доба), коли діарея зменшиться до ступеня 1 або менше. Лікування препаратом Тайверб™, слід припинити назавжди, якщо у хворого діарея 4 ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Інші прояви токсичності препарату

Рішення про припинення або перерву у застосуванні препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більший або відповідати 2 ступеню за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку. Лікування може бути поновлено зі стандартної дози 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 1000 мг при застосуванні з трастузумабом або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до 1 ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів доза препарату Тайверб™, може бути зменшена до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, до 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази.

Ниркова недостатність

Змінювати дозу Тайверб™ пацієнтам з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібно. З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, оскільки відсутній досвід застосування препарату цій групі пацієнтів. Печінкова недостатність

Печінкова недостатність помірного та тяжкого ступеня асоціюється з 56 % та 85 % збільшенням системного впливу лапатинібу відповідно. Застосовувати Тайверб™ хворим із порушенням функції печінки слід обережно через збільшений вплив препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика, спеціальні групи пацієнтів»).

Хворим з тяжкою недостатністю печінки (клас С за класиікацією Чайлда-П’ю) дозу препарату Тайверб™, слід зменшувати. Вважається, що зменшення дози з 1250 мг до 750 мг/на добу або з 1500 мг/добу до 1000 мг/добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю може скоригувати системну експозицію (AUC) до нормальних величин. Однак клінічні дані стосовно такої корекції дози для хворих із тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика, спеціальні групи пацієнтів»).

Хворі літнього віку

Відмінностей в ефективності, переносимості та безпеці застосування препарату у комбінації з летрозолом залежно від віку виявлено не було. Даних щодо застосування препарату у комбінації з капецитабіном та трастузумабом для лікування хворих віком понад 65 років недостатньо.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Тайверб™ дітям до 18 років не встановлені, тому не рекомендується його застосовувати у педіатричній практиці.

Безпека застосування препарату Тайверб™, вивчалась як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування різних типів раку більш ніж у 20000 пацієнтів, включаючи 198 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, 149 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, та 654 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Найпоширенішими небажаними реакціями (>25%) під час лікування лапатинібом були явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі, як діарея, нудота та блювота) та висип. При застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном також часто спостерігалась долонно-підошовна еритродизестезія [ППЕ] (>25%). Частота ППЕ була подібною до тієї в групах лапатиніб плюс капецитабін та капецитабіну у вигляді монотерапії. Діарея була найбільш поширеною небажаною реакцією, яка призводила до припинення лікування, при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном чи з летрозолом.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

У межах кожної групи небажані реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Монотерапія препаратом Тайверб™

Метаболічні порушення: дуже часто - анорексія.

Серцево-судинна система: часто - зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. розділи «Спосіб застосування та дози», Припинення прийому або зменшення дози, та «Особливості застосування»); частота невідома - шлуночкові аритмії/Torsades de Pointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ**.

Дихальна система: дуже часто – носова кровотеча, кашель, задишка; нечасто - інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніт;

Травна система: дуже часто - діарея, що може спричиняти дегідратацію (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»), нудота, блювання, диспепсія, стоматит, запор, біль в шлунку; часто – запор.

Більшість випадків діареї були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Гепатобіліарна система: нечасто - гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Шкіра та підшкірні тканини: дуже часто - висип (включаючи акнеформний дерматит), сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія, алопеція, свербіж (див. розділи «Спосіб застосування та дози», Припинення прийому або зменшення дози»); часто - ураження нігтів, включаючи параніхії; частота невідома - серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)**

Імунна система: рідко - реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Протипоказання»).

Загальні порушення: дуже часто - слабкість.

** небажані реакції, які були отримані зі спонтанних повідомлень а літературних джерел

Тайверб™ у комбінації з капецитабіном.

Нижчезазначені додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому застосуванні Тайверб™ з капецитабіном із частотою понад 5 % порівняно з монотерапією капецитабіном.

Травна система: дуже часто – диспепсія, стоматит, запор, біль в шлунку.

Шкіра та підшкірні тканини: дуже часто – сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія.

Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто - запалення слизової оболонки (мукозит).

Кістково-м‘язова система та сполучна тканина: дуже часто - біль у спині та кінцівках.

Нервова система: часто - головний біль.

Психічні порушення: дуже часто - безсоння.

Тайверб у комбінації з трастузумабом

Додаткових побічних реакцій при застосуванні препарату Тайверб™ з трастузумабом не відмічалось. Спостерігалась підвищена частота виникнення кардіотоксичності, але ці явища за характером та тяжкістю були аналогічними тим, що спостерігались у програмі клінічного дослідження лапатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Тайверб у комбінації з летрозолом

Нижчезазначені додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому застосуванні препарату Тайверб™ з летрозолом із частотою понад 5 % порівняно з монотерапією летрозолом.

Нервова система: дуже часто - головний біль.

Травна система: часто – запор.

Судинні порушення: дуже часто - відчуття припливів.

Дихальна система: дуже часто - носові кровотечі, кашель, задишка.

Шкіра та підшкірні тканини: дуже часто - алопеція, сухість шкіри, свербіж.

Кістково-м’язова система та сполучна тканина: дуже часто - біль у спині та кінцівках, артралгія.

Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто - астенія.

Опис окремих небажаних реакцій.

Зниження фракції викиду лівого шлуночка спостерігалось у приблизно 1 % хворих та у більше як 70 % було асимптоматичним. Стан поліпшувався або відновлювався у більш ніж 70 % випадків після припинення лікування препаратом Тайверб™. Симптоматичне зменшення фракції викиду спостерігалося в 0,3 % пацієнтів. Симптоми включали диспное, серцеву недостатність, відчуття серцебиття.

Подовження інтервалу QT (максимальне середнє ΔΔQTcF 8,75 с; 90%-ний ДІ 4,08, 13,42), залежне від концентрації препарату, було відзначене в спеціальному дослідженні у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Специфічного антидоту інгібування EGFR (ErbB1) та/або HER2 (ErbB2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза, що застосовувалась у дослідженнях, становила 1800 мг.

Симптоми

При лікуванні пацієнтів препаратом Тайверб™ були повідомлення про випадки передозування безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. У пацієнтів, які приймали до 5000 мг лапатинібу, симптоми включали відомі побічні дії, асоційовані із застосуванням препарату Тайверб™ (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках виникали ураження волосистої частини шкіри голови, синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ) та/або запаленням слизових оболонок. В одному випадку у пацієнта, який прийняв 9000 мг препарату Тайверб™, також була відзначена синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ).

Лікування

Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення препарату Тайверб™, а препарат має високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації препарату Тайверб™,. Застосовується симптоматична терапія згідно з клінічним станом або згідно з національними рекомендаціями з лікування отруєнь.

Жінки дітородного віку

Жінок дітородного віку слід попередити про необхідність використовувати відповідні заходи контрацепції та уникати вагітності під час лікування препаратом Тайверб™.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Тайверб™ у вагітних жінок відсутні. В дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людей невідомий.

Під час вагітності препарат Тайверб™ слід приймати тільки за нагальної потреби.

Годування груддю

Безпеку застосування препарату Тайверб™ під час годування груддю не встановлено. Невідомо, чи екскретується препарат Тайверб™ у грудне молоко. У щурів спостерігалась затримка зростання щурят, коли вони піддавалися впливу лапатинібу через грудне молоко. Жінки, які отримують Тайверб, мають припинити годування груддю.

Фертильність

Дані щодо застосування препарату Тайверб™ у жінок дітородного віку відсутні.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2 роки.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Тайверб табл. в/плів. оболонкою 250 мг блістер №70

Виробник: Глаксо Оперейшнс ЮК Лтд, Великобританія

Реєстрація: UA/8847/01/01

МНН: Lapatinib

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01X) Інші протипухлинні препарати

(L01XE) Інгібітор кінази білка (протеінкінази)

(L01XE07) Лапатиніб