Версаво конц. для р-ну д/інф. 25 мг/мл (100 мг) по 4 мл №1 у флак.

Версаво показаний для лікування:

• Метастатичного колоректального раку (мКРР):

Версаво в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину показаний для лікування дорослих пацієнтів із метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки.

• Нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR – рецептор епідермального фактора росту):

Версаво у комбінації з ерлотинібом показаний для першої лінії лікування розповсюдженого, нерезектабельного, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень із EGFR-активуючими мутаціями у дорослих пацієнтів.

• Нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень:

Версаво у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини показаний для першої лінії лікування нерезектабельного, розповсюдженого, метастатичного або рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень у дорослих пацієнтів.

• Рецидивуючої гліобластоми (ступеня IV за ВООЗ):

Версаво як монотерапія показаний для лікування рецидивуючої гліобластоми у дорослих пацієнтів після попередньої терапії темозоломідом.

• Розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку (рНКР / мНКР):

Версаво в комбінації з інтерфероном альфа-2а показаний для першої лінії терапії розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку у дорослих пацієнтів.

• Персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки:

Версаво в комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і топотеканом показаний для лікування дорослих пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

• Метастатичного раку молочної залози (мРМЗ):

Версаво у комбінації з паклітакселом показаний для першої лінії терапії метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів.

Версаво у комбінації з капецитабіном показаний для першої лінії терапії метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів, для яких застосування інших варіантів хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним. Пацієнтам, які протягом останніх 12 місяців отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі таксанів та антрациклінів, не слід застосовувати комбінацію Версаво та капецитабіну.

Версаво застосовують тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з антинеопластичними лікарськими засобами. Не слід розпочинати терапію препаратом Версаво, поки не мине як мінімум 28 днів після операції і рана повністю не загоїться.

Дозування

Метастатичний колоректальний рак (мКРР)

Рекомендована доза препарату Версаво, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, становить 5 мг/кг або 10 мг/кг маси тіла і застосовується 1 раз на 2 тижні чи 7,5 мг/кг або 15 мг/кг маси тіла і застосовується 1 раз на 3 тижні.

Версаво застосовується в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину.

Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ)

Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями у комбінації з ерлотинібом

Перед початком комбінованої терапії бевацизумабом та ерлотинібом слід виконати тест на мутацію EGFR. Важливо обирати надійно валідовану методику, що забезпечує стабільний результат, щоб уникнути хибнонегативних чи хибнопозитивних результатів.

Рекомендована доза бевацизумабу при застосуванні у комбінації з ерлотинібом становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Рекомендовано продовжувати комбіноване лікування бевацизумабом та ерлотинібом до прогресування захворювання.

За інформацією щодо дозування і способу застосування ерлотинібу звертайтеся до інструкції для медичного застосування ерлотинібу.

Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини

Версаво застосовують додатково до хіміотерапії на основі похідних платини протягом 6 циклів терапії з подальшим застосуванням Версаво як монотерапії до появи ознак прогресування основного захворювання.

Рекомендована доза препарату Версаво становить 7,5 мг/кг або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Клінічна користь у пацієнтів з НДРЛ була продемонстрована при застосуванні обох доз – 7,5 мг/кг та 15 мг/кг.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Рецидивуюча гліобластома

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Рекомендовано продовжувати лікування до прогресування захворювання.

Розповсюджений та/чи метастатичний нирковоклітинний рак (рНКР/мНКР)

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні в комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

Версаво застосовують у комбінації з однією з таких схем хіміотерапії: паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і топотекан.

Рекомендована доза препарату Версаво становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Метастатичний рак молочної залози (мРМЗ)

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Корекція дози препарату в разі розвитку побічних реакцій

Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через побічні реакції. За потреби лікування препаратом Версаво потрібно повністю або тимчасово припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Корекція дози при застосуванні препарату пацієнтам літнього віку не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не вивчалися.

У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18 років, які отримували бевацизумаб. Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років.

Наразі немає відповідного досвіду застосування бевацизумабу дітям за такими показаннями, як лікування раку ободової кишки, прямої кишки, молочної залози, легень, шийки матки та нирок.

Спосіб застосування

Початкову дозу слід ввести протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься пацієнтом, друга інфузія може бути виконана протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин була перенесена добре, то під час усіх наступних інфузій препарат можна вводити впродовж 30 хвилин.

Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна!

Зменшення дози у разі виникнення побічних реакцій не рекомендується. За наявності відповідних показань терапію слід повністю відмінити або тимчасово призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Запобіжні заходи, яких слід вжити при поводженні з лікарським засобом або його введенням.

Приготування розчину бевацизумабу має здійснювати медичний працівник в асептичних умовах для забезпечення стерильності приготованого розчину.

Лікарський засіб у вигляді інфузій не слід вводити одночасно з певними лікарськими засобами або змішувати з розчинами глюкози. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій.

Необхідну кількість бевацизумабу слід відібрати з флакона та розвести у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) до необхідного для введення об’єму. Концентрація готового розчину бевацизумабу для внутрішньовенної інфузії має знаходитися в діапазоні 1,4–16,5 мг/мл. У більшості випадків необхідну кількість бевацизумабу можна розвести 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій до загального об’єму 100 мл.

Лікарські засоби для парентерального застосування перед введенням необхідно оглянути на наявність механічних включень або зміни кольору.

Не спостерігалося несумісності бевацизумабу з пакетами з полівінілхлориду або поліолефіну, а також з системами для інфузії.

Флакони з бевацизумабом призначені для разового використання, оскільки препарат не містить консервантів. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Розведений лікарський засіб

Було продемонстровано, що приготовлений у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл препарат залишається хімічно та фізично стабільним до 48 годин при температурі від 2 до 30 °C. З точки зору мікробіологічної безпеки, розчин слід використати негайно після приготування. Якщо отриманий розчин препарату не був використаний одразу, за строки та умови його зберігання після приготування відповідає користувач. Звичайно вони не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, за винятком випадків, коли розведення препарату виконувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Загальний огляд профілю безпеки препарату

Найбільш серйозними побічними реакціями були:

• Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
• Геморагічні ускладнення, включаючи легеневі кровотечі / кровохаркання, що частіше спостерігаються у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (див. розділ «Особливості застосування»).
• Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як артеріальна гіпертензія, підвищена втомлюваність або загальна слабкість, діарея і біль у животі.

Аналізи даних щодо клінічної безпеки свідчать, що виникнення артеріальної гіпертензії та протеїнурії на фоні терапії бевацизумабом, імовірно, залежить від дози.

Табличний перелік побічних реакцій

Перелічені в цьому розділі побічні реакції були класифіковані за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Деякі з побічних реакцій є реакціями, які часто спостерігаються при застосуванні хіміотерапії, проте ці реакції можуть посилюватися при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади таких побічних реакцій включають синдром долонно-підошовної еритродизестезії при застосуванні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію при застосуванні з паклітакселом або оксаліплатином, а також розлади з боку нігтів або алопецію при застосуванні з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

У таблицях 1 та 2 наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням бевацизумабу в комбінації з різними схемами хіміотерапії і за різними показаннями.

У таблиці 1 наведено всі побічні реакції (вони перелічені в порядку зменшення їхньої частоти виникнення), які мали причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням бевацизумабу, що було доведено на основі:

• порівняння частоти виникнення відповідних реакцій у групах учасників клінічного дослідження (із принаймні 10 % різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 1–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE або принаймні 2 % різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 3–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3);
• післяреєстраційних досліджень з оцінки безпеки;
• спонтанних повідомлень про побічні реакції;
• епідеміологічних досліджень/ неінтервенційних або обсерваційних досліджень;
• оцінки індивідуальних повідомлень про побічні реакції.

Побічні реакції зазначено за категоріями частоти, починаючи з найвищої, виявленої при застосуванні препарату незалежно від показань.

У кожній з категорій частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої тяжкості.

Таблиця 1

Побічні реакції за частотою їхнього виникнення

^a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^b Більш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

^c Ректально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

^d Явище спостерігається лише у пацієнтів дитячого віку.

У таблиці 2 зазначено за частотою виникнення тяжкі побічні реакції. Тяжкі реакції визначають як побічні явища від 3 до 5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE, які виникали принаймні на 2 % частіше в групі досліджуваного препарату порівняно з контрольною групою в ході клінічних досліджень. До таблиці 2 також було включено побічні реакції, які власник реєстраційного посвідчення вважає клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі побічні реакції були зареєстровані в клінічних дослідженнях, але частота реакцій 3–5 ступеня тяжкості не відповідала граничному значенню частоти виникнення – щонайменше на 2 % вище, ніж у контрольній групі. До таблиці 2 також включено клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися лише у післяреєстраційний період, а отже, їхня частота і ступінь тяжкості за критеріями NCI-CTCAE невідомі. У зв’язку з цим такі клінічно значущі реакції були включені у колонку «Частота невідома» таблиці 2.

Таблиця 2

Тяжкі побічні реакції за частотою їхнього виникнення

^a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^b Більш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

^c Ректально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

Опис окремих серйозних побічних реакцій

Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

Застосування бевацизумабу було асоційоване з виникненням серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту. У клінічних дослідженнях шлунково-кишкової перфорації спостерігалися менш ніж 1 % у пацієнтів із неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3 % у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0 % у пацієнтів із метастатичним нирковоклітинним раком і приблизно у 2,7 % (у тому числі гастроінтестинальні нориці й абсцес) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. У ході клінічного дослідження у пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) перфорація ШКТ (усіх ступенів тяжкості) виникала у 3,2 % пацієнтів, при цьому кожен з них раніше отримував променеву терапію на ділянку таза.

Ці явища були різними за типом і ступенем тяжкості, починаючи від ознак вільного газу, видимого при оглядовій рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з абсцесом черевної порожнини та летальними наслідками. У деяких випадках в основі цих явищ лежало внутрішньочеревне запалення, спричинене виразковою хворобою шлунка, некрозом пухлини, дивертикулітом або колітом, пов’язаним із хіміотерапією.

Летальними були приблизно третина серйозних випадків перфорації шлунково-кишкового тракту, що становить від 0,2 % до 1 % всіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

У клінічних дослідженнях бевацизумабу повідомлялося про випадки утворення шлунково-кишкових нориць із частотою до 2 % (усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, повідомлялося також про такі випадки у пацієнтів з іншими онкологічними захворюваннями, хоча з меншою частотою.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці, які спостерігалися в дослідженні GOG-0240

У дослідженні за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3 % у пацієнтів, яким застосовували бевацизумаб, і 0,9 % у пацієнтів контрольної групи, причому у всіх цих пацієнтів в анамнезі проводилося попереднє опромінення ділянки таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць у групі, яка отримувала бевацизумаб + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів із рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівняно з пацієнтами, які раніше не отримували променевої терапії та/або не мали рецидивів в ділянці попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні частоти виникнення таких явищ у контрольній групі, яка отримувала хіміотерапію, становила 1,1 % порівняно з 0,8 %. Пацієнти, у яких розвиваються гастроінтестинально-вагінальні нориці, також можуть мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.

Нориці поза межами ШКТ (див. розділ «Особливості застосування»)

Застосування бевацизумабу було асоційоване із серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-240) у 1,8 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та в 1,4 % пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці поза межами шлунково-кишкового тракту – у піхві, сечовому міхурі або жіночих статевих органах.

Нечасто (від ≥ 0,1 % до < 1 %) спостерігалися нориці, які уражували інші ділянки тіла поза межами шлунково-кишкового тракту (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), при застосуванні бевацизумабу за різними показаннями. Про випадки утворення нориць повідомлялося також у післяреєстраційний період.

Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування – від 1 тижня до більш ніж 1 року після початку застосування бевацизумабу, при цьому більшість реакцій з’являлися протягом перших 6 місяців терапії.

Ускладнення при загоєнні ран

Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень III фази.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки не спостерігалося підвищеного ризику післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран у разі проведення великого оперативного втручання за 28–60 днів до початку лікування бевацизумабом. Спостерігалася підвищена частота виникнення післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран, що виникали протягом 60 днів після великого оперативного втручання, якщо пацієнт отримував бевацизумаб на момент проведення операції. Частота відповідних випадків варіювала від 10 % (4 з 40 пацієнтів) до 20 % (3 з 15 пацієнтів).

Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з летальним наслідком.

У дослідженнях місцеворецидивуючого і метастатичного раку молочної залози ускладнення при загоєнні ран 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 1,1 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 0,9 % пацієнтів контрольної групи.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії (усіх ступенів тяжкості) становила до 42,1 % у групах пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 14 % у контрольних групах. Загальна частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня за Оціночною шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту онкології США (NCI-CTC) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, становила від 0,4 % до 17,9 %. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертонічний криз) відмічалася у 1,0 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, у порівнянні з 0,2 % пацієнтів, які отримували лише аналогічну хіміотерапію.

У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості спостерігалася у 77,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як терапію першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3 % пацієнтів, які отримували лікування лише ерлотинібом. Артеріальна гіпертензія 3 ступеня спостерігалася у 60,0 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7 % пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня тяжкості не відмічалася.

Артеріальна гіпертензія, як правило, задовільно контролювалася застосуванням пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Випадки, коли артеріальна гіпертензія призводила до припинення терапії бевацизумабом або до госпіталізації, виникали рідко.

Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними.

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, асоційованої з бевацизумабом, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням або супутньою терапією.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)

Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки та симптоми, які відповідають синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Синдром оборотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору або кортикальна сліпота, що супроводжуються або не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Клінічні прояви СОЗЕ часто бувають неспецифічними, і тому діагноз СОЗЕ вимагає підтвердження за допомогою томографії мозку, бажано методом МРТ.

У пацієнтів, у яких розвинувся СОЗЕ, рекомендується припинити терапію бевацизумабом; також бажано якомога раніше розпізнати симптоми і якнайшвидше розпочати лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (якщо СОЗЕ супроводжується тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією). Симптоми звичайно зникають або принаймні зменшуються через декілька днів після відміни препарату, хоча у деяких пацієнтів виникали певні неврологічні наслідки. Безпека поновлення терапії бевацизумабом пацієнтам із СОЗЕ невідома.

Загалом у проведених клінічних дослідженнях було зареєстровано 8 випадків СОЗЕ. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом МРТ.

Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, протеїнурія була зареєстрована з частотою від 0,7 % до 54,7 %. Протеїнурія варіювала за ступенем тяжкості від клінічно безсимптомної, транзиторної, слідової протеїнурії до нефротичного синдрому, при цьому у переважної більшості пацієнтів відмічалася протеїнурія 1 ступеня (NCI-CTCAE ред.3). Протеїнурія 3 ступеня була зареєстрована у 10,9 % пацієнтів, які отримували лікування. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4 % пацієнтів, які отримували лікування. Перед початком терапії бевацизумабом рекомендується виконати тест на протеїнурію. У більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі, що становив ≥ 2 г/24 години, призводив до тимчасового призупинення терапії бевацизумабом до повернення показників до < 2 г/24 години.

Геморагічні явища

Загалом у клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма схваленими показаннями загальна частота виникнення геморагічних явищ 3–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3 становила від 0,4 % до 6,9 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 4,5 % у пацієнтів контрольної групи хіміотерапії.

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) геморагічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 4,6 % пацієнтів, які отримували терапію тільки паклітакселом і топотеканом. Геморагічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були переважно кровотечами, асоційованими з пухлиною (див. нижче), та незначними шкірно-слизовими кровотечами (наприклад, носова кровотеча).

Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)

Значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/ кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.

У пацієнтів з НДРЛ, за винятком переважно плоскоклітинного гістологічного типу, відповідні реакції всіх ступенів тяжкості відмічалися з частотою до 9,3 % при застосуванні бевацизумабу + хіміотерапії у порівнянні з 5 % пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб + хіміотерапію, у порівнянні з < 1 % пацієнтів, які застосували лише хіміотерапію. Можуть раптово виникнути значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання, до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, включаючи ректальні кровотечі та мелену, у пацієнтів з колоректальним раком, і ці явища оцінювали як асоційовані з пухлиною кровотечі.

Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин та їхніх локалізацій і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення крововиливів у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не оцінювалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У пошуковому ретроспективному аналізі даних, отриманих у 13 завершених рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з різними видами пухлин, у 3 (3,3 %) із 91 пацієнта з метастазами в головному мозку спостерігалися кровотечі у ЦНС (усі 4 ступеня тяжкості) під час терапії бевацизумабом порівняно з 1 (1 %) випадком (5 ступеня тяжкості) на 96 пацієнтів, яким не застосовували бевацизумаб. У двох подальших дослідженнях у пацієнтів із пролікованими метастазами в головному мозку (до яких було включено близько 800 пацієнтів) був зареєстрований один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості (за NCI-CTCAE ред.3) на 83 учасники, які отримували бевацизумаб (1,2 %), на момент проміжного аналізу безпеки.

Сукупно в усіх клінічних дослідженнях шкірно-слизові кровотечі спостерігалися у приблизно 50 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Найчастіше це була носова кровотеча 1 ступеня за NCI-CTCAE ред.3, яка тривала менше 5 хвилин, припинялася без медичного втручання і не потребувала змін у режимі застосування бевацизумабу. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення незначних шкірно-слизових кровотеч (таких як носова кровотеча), ймовірно, залежить від дози.

Також, хоча і менш часто, спостерігалися незначні шкірно-слизові кровотечі в інших ділянках, наприклад, кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.

Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

Артеріальна тромбоемболія

Підвищена частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки й інші артеріальні тромбоемболічні реакції, спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.

У клінічних дослідженнях загальна частота розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій становила до 3,8 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 2,1 % в контрольних групах, які отримували лише хіміотерапію. Летальні наслідки були зареєстровані у 0,8 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб, у порівнянні з 0,5 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Гострі порушення мозкового кровообігу (у тому числі транзиторні ішемічні атаки) були зареєстровані у 2,7 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,5 % пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Інфаркт міокарда спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,7 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

В одне клінічне дослідження, в якому оцінювали бевацизумаб у комбінації з 5-фторурацилом / фолінієвою кислотою, AVF2192g, були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами на лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальні тромбоемболічні реакції спостерігалися у 11 % (в 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8 % (в 6 зі 104) у контрольній групі, яка отримували лише хіміотерапію.

Венозна тромбоемболія

Частота виникнення венозних тромбоемболічних реакцій у клінічних дослідженнях була аналогічною у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, та у пацієнтів контрольної групи, які отримували тільки хіміотерапію. Венозні тромбоемболічні реакції включають тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії і тромбофлебіт.

У клінічних дослідженнях сумарно за всіма досліджуваними показаннями загальна частота венозних тромбоемболічних реакцій становила від 2,8 % до 17,3 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та від 3,2 % до 15,6 % у пацієнтів контрольних груп.

Повідомлялося, що венозні тромбоемболічні реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) виникали у 7,8 % пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, та до 4,9 % пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (при застосуванні за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) венозні тромбоемболічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 15,6 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і цисплатином, порівняно з 7,0 % у пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і цисплатином.

Пацієнти, у яких розвинулася венозна тромбоемболічна реакція, можуть мати високий ризик виникнення рецидиву, якщо вони отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

Застійна серцева недостатність (ЗСН) спостерігалася в клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма онкологічними показаннями, вивченими на сьогодні, але переважна більшість випадків була у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози. У чотирьох дослідженнях III фази (AVF2119g, E2100, BO17708 та AVF3694g) метастатичного раку молочної залози ЗСН 3 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) або вище була зареєстрована у 3,5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,9 % пацієнтів контрольних груп. У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3 ступеня або вище у групі отримання бевацизумабу та контрольній групі була приблизно такою самою, як і в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9 % у групі антрациклін + бевацизумаб та 0 % у групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була аналогічною в групі антрациклін + бевацизумаб (6,2 %) та групі антрациклін + плацебо (6,0 %).

У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН під час досліджень метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), вдавалося досягти зменшення симптоматики та/або покращання функції лівого шлуночка серця після відповідної медикаментозної терапії.

У більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнти, у яких вже була діагностована ЗСН II–IV класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), не допускалися до участі в дослідженні, тому наразі немає інформації про ризик виникнення ЗСН у цій популяції.

Попереднє застосування антрациклінів та/або попереднє опромінення органів грудної клітки можуть бути потенційними факторами ризику розвитку ЗСН.

Підвищена частота виникнення ЗСН спостерігалася в клінічному дослідженні у пацієнтів із дифузною B-великоклітинною лімфомою під час застосування бевацизумабу із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м². У цьому клінічному дослідженні III фази порівнювали схему хіміотерапії ритуксимаб/ циклофосфамід/ доксорубіцин/ вінкристин/ преднізон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP (без бевацизумабу). Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалося під час терапії доксорубіцином, при цьому в групі R-CHOP + бевацизумаб частота була вищою, ніж у групі лише R-CHOP. Отримані результати свідчать про те, що за станом пацієнтів, які отримували кумулятивні дози доксорубіцину вище 300 мг/м² у комбінації з бевацизумабом, доцільно проводити ретельне клінічне спостереження з відповідними оцінками функції серця.

Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок) / інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче)

У деяких клінічних дослідженнях анафілактичні реакції та реакції анафілактоїдного типу спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У деяких клінічних дослідженнях із застосуванням бевацизумабу ці реакції виникали з частотою, віднесеною до категорії «часто» (у приблизно 5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

Інфекції

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) інфекції 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 24 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 13 % пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і топотеканом.

Згасання функції яєчників/ фертильність (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 із застосуванням бевацизумабу як ад’ювантної терапії пацієнтам із раком ободової кишки частоту виникнення нових випадків недостатності яєчників, визначеної як аменорея тривалістю 3 і більше місяці, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥ 30 мМО/мл та негативний результат тесту на вагітність (тесту на вміст β-хоріонічного гонадотропіну людини [β-ХГЛ] у сироватці крові) оцінювали у 295 жінок у період пременопаузи. Повідомлялося, що нові випадки недостатності яєчників були зареєстровані у 2,6 % пацієнтів з групи mFOLFOX-6 порівняно з 39 % пацієнтів у групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2 % жінок. Довготривалий вплив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.

Порушення з боку лабораторних показників

З терапією бевацизумабом може асоціюватися зменшення кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів і наявність білка в сечі.

У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE v.3) спостерігалися із різницею щонайменше 2 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9 рази порівняно з початковим рівнем), як з наявністю протеїнурії, так і без неї. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом.

Інші окремі підгрупи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відповідно до даних рандомізованих клінічних досліджень вік пацієнта понад 65 років був асоційований із підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішемічну атаку (ТІА) та інфаркт міокарда (ІМ). Іншими реакціями, що часто виникали у пацієнтів віком понад 65 років, були лейкопенія і тромбоцитопенія 3–4 ступеня (NCI-CTCAE ред.3), а також такі реакції, як нейтропенія (будь-якого ступеня тяжкості), діарея, нудота, головний біль і підвищена втомлюваність, порівняно з пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції», підрозділ «Тромбоемболія»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥ 3 ступеня була удвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у більш молодих пацієнтів (< 65 років).

Не спостерігалося збільшення частоти виникнення інших реакцій, включаючи перфорацію шлунково-кишкового тракту, ускладнення при загоєнні ран, застійну серцеву недостатність і кровотечі у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували бевацизумаб, порівняно пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували бевацизумаб.

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування бевацизумабу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18 років, які отримували терапію бевацизумабом.

Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані протягом післяреєстраційного періоду застосування

При призначенні лікарського засобу в максимальній дозі 20 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні у декількох пацієнтів була зареєстрована мігрень тяжкого ступеня. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування та протягом 6 місяців після завершення лікування слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Вагітність

Дані клінічних досліджень щодо застосування бевацизумабу вагітним жінкам відсутні. Результати досліджень на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, у тому числі можливість виникнення вроджених вад. Відомо, що імуноглобуліни класу IgG проникають через плацентарний бар’єр, і передбачається, що бевацизумаб буде пригнічувати ангіогенез у плода. Таким чином, існують підозри, що він може спричинити серйозні вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності. У післяреєстраційний період спостерігалися випадки порушення розвитку плода у жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомими ембріотоксичними ефектами (див. розділ «Побічні реакції»). Бевацизумаб протипоказаний під час вагітності.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи екскретується бевацизумаб у грудне молоко. Оскільки імуноглобуліни IgG проникають у грудне молоко матері, а бевацизумаб може негативно впливати на ріст і розвиток немовляти, жінкам слід рекомендувати припинити грудне вигодовування під час терапії бевацизумабом, а також не годувати груддю протягом принаймні шести місяців після отримання останньої дози бевацизумабу.

Фертильність

Дослідження токсичності на тваринах вказують, що бевацизумаб у разі багатократного застосування може негативно впливати на фертильність у жінок. У дослідженні ІІІ фази, в якому застосовувалася ад’ювантна терапія пацієнтам із раком ободової кишки, було проведено піддослідження у популяції жінок у пременопаузному періоді; в результаті була виявлена більш висока частота виникнення нових випадків недостатності яєчників у групі застосування бевацизумабу порівняно з контрольною групою. У більшості пацієнтів функція яєчників відновлювалася після припинення терапії бевацизумабом. Віддалені ефекти терапії бевацизумабом на фертильність невідомі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив бевацизумабу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний або відсутній. Однак при застосуванні бевацизумабу повідомлялося про виникнення сонливості та синкопе (див. таблицю 1 в розділі «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких виникають симптоми, пов’язані з погіршенням зору або зниженням здатності до концентрації уваги чи швидкості реакції, слід рекомендувати відмовитися від управління транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, поки ці симптоми не минуть.

Інструкція для: Версаво конц. для р-ну д/інф. 25 мг/мл (100 мг) по 4 мл №1 у флак.

Виробник: Др. Редді'с Лабораторіс Лтд, Індія

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Реєстрація: UA/19826/01/01 від 29/12/2022 наказ №1877 від 08/11/2024

МНН: Bevacizumab

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01F) моноклональні антитіла та лікарські кон`югати антитіл

(L01FG) Інгібітори VEGF/VEGFR (чинника росту ендотелію судин)

(L01FG01) Бевацизумаб