Вільвіо табл. п/плен. оболочкой блистер, в коробке д/прим в теч 4 нед №56

діючі речовини: омбітасвір, паритапревір, ритонавір;

1 таблетка містить омбітасвіру 12,5 мг; паритапревіру 75 мг; ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, вітамін Е поліетиленгліколь сукцинат, пропіленгліколю монолаурат, сорбітану монолаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, макрогол 3350, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид (E 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з тисненням «AV1» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії. Омбітасвір, паритапревіру та ритонавір.

Код АТХ J05A X67.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Вільвіо, який застосовується в комбінації з дасабувіром, поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є вірус гепатиту С (ВГС) на багатьох етапах життєвого циклу вірусу.

Ритонавір

Ритонавір не має активності проти ВГС. Ритонавір є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A паритапревіру.

Омбітасвір

Омбітасвір є інгібітором NS5A – білка ВГС, що відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Паритапревір

Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A ВГС, що є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну ВГС (в зрілі форми білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості комбінації засобу Вільвіо з дасабувіром оцінювали у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів з хронічним гепатитом C. В таблиці 1 наведено середні геометричні значення Cmax і AUC для омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу з дасабувіром 250 мг два рази на добу після декількох застосувань разом з їжею у здорових добровольців.

Абсорбція.

Омбітасвір, паритапревір та ритонавір абсорбувалися після перорального прийому з середнім значенням Tmax приблизно 4 – 5 годин. Тоді як експозиція омбітасвіру підвищувалась пропорційно дозі, експозиція паритапревіру і ритонавіру підвищувалась більш ніж пропорційно дозі. Накопичення є мінімальним для омбітасвіру і приблизно в 1,5 – 2 рази вищим для ритонавіру і паритапревіру. Фармакокінетичний рівноважний стан для комбінації досягається приблизно через 12 днів прийому.

Абсолютна біодоступність омбітасвіру та паритапревіру у складі лікарського засобу Вільвіо становила 50% при застосуванні разом з їжею.

Вплив паритапревіру/ритонавіру на омбітасвір та дасабувір.

В присутності паритапревіру/ритонавіру експозиція дасабувіру знижується на 50 – 60%, тоді як експозиція омбітасвіру зростає на 31 – 47%.

Вплив омбітасвіру на паритапревір/ритонавір та дасабувір.

У присутності омбітасвіру експозиція паритапревіру змінювалася не суттєво (5 – 27%), тоді як експозиція дасабувіру зростала приблизно на 30%.

Вплив дасабувіру на паритапревір/ритонавір та омбітасвір.

У присутності дасабувіру експозиція паритапревіру збільшується на 50 – 65%, змін у експозиції омбітасвіру не відбувалося.

Вплив їжі.

Омбітасвір, паритапревір та ритонавір слід застосовувати одночасно з прийомом їжі. В усіх клінічних випробуваннях омбітасвір, паритапревір і ритонавір приймали разом з їжею.

Порівняно з прийомом натще, застосування омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру разом з їжею підвищувало середню експозицію (AUC) на 82%, 211% та 49% відповідно. Підвищення експозиції не залежало від типу їжі (помірний вміст жирів у порівнянні з високим вмістом жирів) та її калорійності (600 ккал у порівнянні з 1000 ккал). Для максимізації експозиції Вільвіо слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій. Розподіл

Омбітасвір, паритапревір і ритонавір в значній мірі зв’язуються з білками плазми. Зв’язування з білками плазми не зазнає суттєвих змін у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Коефіцієнт концентрації в плазмі крові людини становив від 0,6 до 0,8, що вказує на переважний розподіл омбітасвіру та паритапревіру в плазмі цільної крові.

Омбітасвір приблизно на 99,9% зв’язувався з білками плазми крові. Паритапревір приблизно на 97–98,6% зв’язувався з білками плазми крові людини. Ритонавір більше ніж на 99% зв’язувався з білками плазми крові людини.

Дані in vitro вказують на те, що паритапревір є субстратом печінкових транспортерів захоплення OATP1B1 та OATP1B3.

Метаболізм та виведення. Омбітасвір.

Омбітасвір метаболізується шляхом амідного гідролізу з подальшим окислювальним метаболізмом. Після прийому разової дози 25 мг 14C-омбітасвіру без інших препаратів вихідний препарат у незміненому вигляді обумовлював 8,9% сумарної радіоактивності у плазмі людини; всього в плазмі крові було ідентифіковано 13 метаболітів омбітасвіру. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності або нецільової фармакологічної активності.

Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром чи без нього середній період напіввиведення омбітасвіру становив приблизно 21 – 25 годин. Після прийому дози 25 мг 14C-омбітасвіру приблизно 90% радіоактивної речовини виводилося з калом і 2% з сечею. Омбітасвір у незміненому вигляді обумовлював 88% радіоактивності в калі, що вказує на те, що екскреція з жовчю є основним шляхом виведення омбітасвіру.

Паритапревір.

Паритапревір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4 та меншою мірою CYP3A5. Після прийому разової пероральної дози 200 мг/100 мг 14C-паритапревіру/ритонавіру у людей вихідний препарат був основним циркулюючим компонентом та обумовлював приблизно 90% радіоактивності у плазмі. В циркулюючій крові було виявлено щонайменше 5 другорядних метаболітів паритапревіру, які обумовлювали приблизно 10% радіоактивності у плазмі. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності.

Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром чи без нього середній період напіввиведення паритапревіру становив приблизно 5,5 години. Після прийому 200 мг 14C-паритапревіру разом зі 100 мг ритонавіру приблизно 88% радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (8,8%) з сечею. Метаболізм та екскреція вихідного препарату з жовчю сприяли виведенню паритапревіру.

Ритонавір.

Ритонавір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A та меншою мірою CYP2D6. Майже вся радіоактивність у плазмі крові людини після одноразового перорального прийому розчину з 600 мг 14C-ритонавіру була обумовлена ритонавіром у незміненому вигляді.

Після прийому ритонавіру разом з омбітасвіром та паритапревіром середній період напіввиведення ритонавіру становив приблизно 4 години. Після одноразового прийому дози 600 мг 14C-ритонавіру у вигляді перорального розчину 86,4% радіоактивної речовини виводилося з калом і 11,3% дози екскретувалося з сечею.

Дані взаємодії in vitro.

Омбітасвір і паритапревір не інгібують транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях вони також не інгібують транспортери органічних катіонів (OCT1 та OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K). Ритонавір не інгібує OAT1 та очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку пацієнтів у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру приблизно на 10% та зміни експозиції паритапревіру на ≤20%. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня.

Стать або маса тіла.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру були приблизно на 55%, 100% і 15% вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Проте потреби у коригуванні дози залежно від статі немає. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру на <10%, не змінює експозицію паритапревіру. Маса тіла не є достовірним предиктором експозиції ритонавіру.

Расова або етнічна приналежність.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 18% – 21% вищі експозиції омбітасвіру та на 37% – 39% вищі експозиції паритапревіру, ніж представники інших рас. Експозиції ритонавіру у пацієнтів різних рас були порівнянними.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок зміни в експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру не вважались клінічно значущими. Обмежені дані щодо пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказують на відсутність клінічно значущих змін в експозиції. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, коригування дози лікарського засобу Вільвіо, який приймають з дасабувіром чи без нього, не потрібне.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 150 мг і ритонавіру 100 мг з дасабувіром 400 мг чи без нього оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60 -89 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 – 59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) порушенням функції нирок.

Призначення лікарського засобу Вільвіо з дасабувіром.

Показники експозиції омбітасвіру у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок були порівнянними з такими у пацієнтів з нормальною нирковою функцією.

Значення Cmax паритапревіру були порівнянними, але значення AUC були на 19%, 33% і 45% вищими у разі легкого, помірного чи тяжкого порушення функції нирок відповідно. Плазмові концентрації ритонавіру підвищувались при погіршанні функції нирок: значення Cmax і AUC були на 26% – 42%, 48% – 80% і 66% – 114% вищими у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно.

Призначення лікарського засобу Вільвіо.

Після прийому лікарського засобу Вільвіо зміни показників експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру в пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Вільвіо разом з дасабувіром, та не вважались клінічно значущими.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом – П’ю) та помірним (клас В за Чайлдом – П’ю) порушенням функції печінки зміни в експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру не вважались клінічно значущими. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки коригування дози лікарського засобу Вільвіо чи дасабувіру не потрібне.

Призначення лікарського засобу Вільвіо з дасабувіром.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 200 мг і ритонавіру 100 мг з дасабувіром 400 мг оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом – П’ю), помірним (клас В за Чайлдом – П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом – П’ю) порушенням функції печінки.

У пацієнтів з легким порушенням функції печінки середні значення Cmax і AUC паритапревіру, ритонавіру і омбітасвіру знизилися на 29% – 48%, 34% – 38% та до 8% відповідно у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки середні значення Cmax і AUC омбітасвіру і ритонавіру знизилися на 29% – 30% та 30% – 33% відповідно, тоді як середні значення Cmax і AUC паритапревіру підвищилися на 26% – 62% у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки Cmax і AUC паритапревіру підвищувались в 3,2-9,5 раза; значення Cmax ритонавіру зменшувались на 35%, а AUC – підвищувались на 13%; показники Cmax і AUC омбітасвіру зменшувались на 68% та 54% відповідно. Таким чином, лікарський засіб Вільвіо не можна застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Призначення лікарського засобу Вільвіо.

Фармакокінетика комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 200 мг і ритонавіру 100 мг у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом – П’ю), помірним (клас В за Чайлдом – П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом – П’ю) порушенням функції печінки не оцінювалась. Результати оцінки фармакокінетики комбінації 25 мг омбітасвіру, 200 мг паритапревіру і 100 мг ритонавіру з 400 мг дасабувіру можуть бути екстрапольовані на комбінацію 25 мг омбітасвіру, 200 мг паритапревіру і 100 мг ритонавіру.

Діти.

Фармакокінетика лікарського засобу Вільвіо у дітей не досліджувалась.

Лікування хронічного вірусного гепатиту C (ХВГС) у дорослих в комбінації з іншими лікарськими засобами. Для отримання детальної інформації щодо генотип-специфічної активності дивись розділи «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози».

• Підвищена чутливість до будь-якого активного або неактивного компонента препарату.
• Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлдом - П’ю).
• Одночасне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, такими, що містяться у більшості пероральних контрацептивів або контрацептивних вагінальних кільцях.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних та небезпечних для життя небажаних явищ. До таких належать: альфузозину гідрохлорид, аміодарон, астемізол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхіцин у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки, дронедарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, луразидон, пероральний мідазолам, тріазолам, пімозид, кветіапін, хінідин, ранолазин, сальметерол, силденафіл (для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), тикагрелор.
• Одночасне застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, які є помірними або потужними індукторами ферментів, може знизити концентрацію омбітасвіру, паритапревіру та ритонавіру в плазмі крові та призвести до зниження їх терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
• Одночасне застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами CYРЗА4 і можуть призвести до підвищення концентрації паритапревіру у плазмі крові. Наприклад: кобіцистат, індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, типранавір, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, коніваптан.

Якщо лікарський засіб Вільвіо призначається разом з рибавірином, то слід також враховувати протипоказання до застосування рибавірину. Для отримання детальної інформації зверніться до інструкції для медичного застосування.

Особливі заходи безпеки.

Лікарський засіб Вільвіо не рекомендований до застосування як монотерапія і має призначатися у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ВГС.

Ризик декомпенсації функції печінки / печінкової недостатності у пацієнтів з цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування лікарського засобу Вільвіо з дасабувіром або без нього та з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний наслідок. У більшості пацієнтів з такими тяжкими наслідками були докази наявності занедбаного або декомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча причинний зв'язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не може бути виключений.

Лікарський засіб Вільвіо не рекомендовано до застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом – П’ю). Лікарський засіб Вільвіо протипоказаний пацієнтам з тяжким порушення функції печінки (клас С за Чайлд – П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з цирозом печінки:

• Необхідний контроль клінічної симптоматики у зв’язку з можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);
• біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, потрібно оцінювати перед початком лікування, протягом перших 4 тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;
• слід припинити лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ.

В ході клінічних досліджень застосування комбінації Вільвіо + дасабувір з рибавірином або без нього менше ніж у 1% пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були зазвичай асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, не супроводжувались підйомом рівнів білірубіну та знижувались протягом 2 тижнів після появи на фоні продовження прийому Вільвіо з дасабувіром з рибавірином або без нього.

Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігались достовірно частіше у пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, наприклад комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25 пацієнтів). На відміну від цього, серед жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої, у пацієнтів, що не приймали жодних естрогенів (1%).

Пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) потрібно перевести на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вільвіо з дасабувіром.

Хоча підвищення рівнів АЛТ, що спостерігались при застосуванням Вільвіо з дасабувіром, були безсимптомними, пацієнтів слід повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією лікаря у разі появи ранніх ознак запалення печінки, таких як втома, слабкість, відсутність апетиту, нудота і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення калу. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому лікарського засобу може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на подальшу терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином.

Особливої обережності слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності у пацієнток і жінок-партнерів пацієнтів чоловічої статі, які застосувують Вільвіо в комбінації з рибавірином. Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність.

Щодо рекомендованих режимів для різних генотипів ВГС див. розділ «Спосіб застосування та дози». Ефективність Вільвіо не досліджувалась у пацієнтів хворих на ХВГС 2,3,5 та 6 генотипів. Лікарський засіб Вільвіо не слід застосовувати для лікування хворих з цими генотипами.

Одночасне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС.

Безпеку та ефективність застосуванні Вільвіо досліджено при застосуванні в комбінації з дасабувіром та/або рибавірином. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, тому не може бути рекомендованим.

Повторне лікування.

Ефективність застосування Вільвіо пацієнтам, які раніше приймали Вільвіо або інші лікарські засоби таких самих класів (інгібітори NS3/4A або інгібітори NS5A), не встановлено.

Застосування з такролімусом, сиролімусом та еверолімусом.

Одночасне призначення Вільвіо з такролімусом, сиролімусом або еверолімусом, що застосовується системно, підвищує концентрацію імуносупресанта шляхом CYP3A- інгібування ритонавіром. Серйозні та/або такі, що становлять загрозу для життя, побічні реакції спостерігалися при одночасному призначенні Вільвіо з дасабувіром та з такролімусом, що застосовувався системно. Такий самий ризик прогнозується при одночасному застосуванні з сиролімусом або еверолімусом.

Слід уникати призначення такролімусу або сиролімусу з Вільвіо, якщо ризик переважає користь. Одночасно застосовувати такролімус або сиролімус з Вільвіо та з дасабувіром необхідно з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Еверолімус не можна призначати через відсутність інформації щодо коригування доз. Концентрацію такролімусу або сиролімусу в крові слід контролювати після початку і протягом усього сумісного використання з Вільвіо та дасабувіром. За необхідності дозу та/або частоту прийому такролімусу або сиролімусу слід відкоригувати. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо будь-яких змін функції нирок або небажаних явищ, пов'язаних з такролімусом або сиролімусом. Застосування з глюкокортикоїдами, що метаболізуються CYP3A (наприклад флютиказоном).

Необхідно проявляти обережність, застосовуючи лікарський засіб Вільвіо разом з флютиказоном чи іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A. Супутнє застосування інгаляційних глюкокортикоїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A, може підвищувати системну експозицію глюкокортикоїдів, а при застосуванні схем, що містили ритонавір, спостерігалися випадки синдрому Кушинга та подальшого пригнічення функції кори наднирникових залоз. Супутнє застосування лікарського засобу Вільвіо та глюкокортикоїдів, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Застосування з колхіцином.

Взаємодія між Вільвіо з дасабувіром або без нього та колхіцином не вивчалася. Зниження дози колхіцину або тимчасове припинення лікування колхіцином рекомендується хворим з нормальною функцією нирок та печінки, якщо вони потребують лікування з застосуванням Вільвіо з дасабувіром або без нього. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю одночасне застосування колхіцину та Вільвіо з дасабувіром або без нього протипоказане.

Застосування зі статинами.

Одночасне застосування із симвастатином, ловастатином та аторвастатином протипоказане.

Застосування з розувастатином.

Очікується, що прийом Вільвіо з дасабувіром збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні розувастатину, максимальна добова доза розувастатину має становити 5 мг. У разі застосування лікарського засобу Вільвіо без дасабувіру підвищення експозиції розувастатину є менш вираженим. В такій комбінації максимальна добова доза розувастатину має становити 10 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином.

Взаємодія між пітавастатином та флувастатином та Вільвіо не досліджувалася. Теоретично одночасне застосування з Вільвіо з дасабувіром або без нього може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом застосування Вільвіо. Якщо одночасна терапія статинами є необхідною під час курсу лікування Вільвіо, можливий перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Низькі дози ритонавіру, що входить до складу лікарського засобу Вільвіо, можуть сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не отримують антиретровірусної терапії. Пацієнти з поєднаною інфекцією ВГС/ВІЛ, які не отримують супресивної антиретровірусної терапії, не повинні лікуватися Вільвіо.

У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід ретельно враховувати взаємодії між препаратами

Атазанавір можна застосовувати у комбінації з Вільвіо та дасабувіром за умови прийому в один і той самий час. Атазанавір слід застосовувати без ритонавіру, оскільки ритонавір в дозі 100 мг один раз на добу забезпечується прийомом Вільвіо. Комбінація може підвищити ризик гіпербілірубінемії (в тому числі очної жовтяниці), особливо коли до складу схеми лікування ХВГС входить рибавірин.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на добу можна приймати в один і той самий час, що і Вільвіо та дасабувіром, у разі відсутності значної резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки ритонавір в дозі 100 мг один раз на добу забезпечується прийомом Вільвіо.

Будь-які інші інгібітори протеази ВІЛ (наприклад індинавір, саквінавір, типранавір, лопінавір/ритонавір), окрім атазанавіру та дарунавіру, протипоказано застосовувати одночасно.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12 – 24 тижнів обмеженій вибірці пацієнтів не пов'язувалося з жодними проблемами безпеки.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вільвіо та дасабувіром з потенційним збільшенням інтервалу QT. Додавання до схеми лікування інгібіторів протеази ВІЛ (атазанавіру, дарунавіру) може ще більше підвищити експозицію рилпівірину, тому не рекомендоване. Рилпівірин слід застосовувати з обережністю та повторно контролювати ЕКГ.

Будь-які інші ННІЗТ (наприклад ефавіренз, етравірин і невірапін), окрім рилпівірину, протипоказані.

Реактивація вірусу гепатиту B.

Випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), інколи летальні, було зареєстровано під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Скринінг щодо наявності ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ, і тому вони потребують спостереження та ведення відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Діти.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вільвіо можна застосовувати з дасабувіром або без нього. При одночасному застосуванні вони мають взаємний вплив. Отже, профіль взаємодії компонентів слід розглядати як комбінацію.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ. Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення АЛТ. Приклади індукторів ферментів, супутнє призначення яких протипоказане, наведені в розділі «Протипоказання».

Фармакокінетична взаємодія. Вплив лікарського засобу Вільвіо на інші препарати.

Дослідження взаємодії препаратів in vivo оцінювали сукупний ефект всієї комбінації, включаючи ритонавір.

У наступному розділі описано деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає лікарський засіб Вільвіо в поєднанні з дасабувіром або без нього. У таблиці 2 наведено інформацію щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та корекції доз.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Ритонавір є потужним інгібітором CYP3A. Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за допомогою CYP3A, може призвести до підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів. Одночасне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних небажаних явищ, протипоказане (див. розділ «Протипоказання» та таблицю 2).

Субстрати CYP3A, які оцінювались у дослідженнях взаємодії препаратів та можуть потребувати коригування дози та/або клінічного моніторингу, включають (див. таблицю 2) циклоспорин, такролімус, сиролімус, амлодипін, рилпівірин і алпразолам. Приклади інших субстратів CYP3A4, які можуть потребувати коригування дози та/або клінічного моніторингу, включають блокатори кальцієвих каналів (наприклад ніфедипін) і тразодон. Хоча бупренорфін і золпідем також метаболізуються CYP3A, дослідження взаємодій препаратів вказують на те, що коригування дози не потрібне у разі супутнього застосування цих лікарських засобів разом з Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього (див. таблицю 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою OATP і OCT1.

Паритапревір є інгібітором печінкових транспортерів захоплення OATP1B1 і OATP1B3, а паритапревір і ритонавір є інгібіторами OATP2B1. Ритонавір є інгібітором OCT1 in vitro, але клінічна значущість невідома. Супутнє застосування лікарського засобу Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або самостійно) з лікарськими засобами, які є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 чи OCT1, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортерів, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. Такі лікарські засоби включають деякі статини (див. таблицю 2), фексофенадин, репаглінід і антагоністи рецепторів ангіотензину II (наприклад валзартан).

Субстрати OATP1B1/3, які оцінювались у дослідженнях взаємодії, включають правастатин та розувастатин (див. таблицю 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою BCRP.

Паритапревір, ритонавір і дасабувір є інгібіторами BCRP in vivo. Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або самостійно) разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортерів, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. Такі лікарські засоби включають сульфасалазин, іматиніб і деякі статини (див. таблицю 2).

Субстрати BCRP, які оцінювались у дослідженнях взаємодії, включають розувастатин (див. таблицю 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-gp в кишечнику.

Хоча паритапревір, ритонавір та дасабувір є інгібіторами P-gp in vitro, не було відзначено суттєвої зміни в експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з Вільвіо та дасабувіром. Однак супутнє застосування дигоксину з Вільвіо без дасабувіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій (див. таблицю 2). Вільвіо може підвищувати плазмову експозицію лікарських засобів, чутливих до зміни активності кишкового P-gp (таких як дабігатрану етексилат).

Лікарські засоби, що метаболізуються шляхом глюкуронідації (UGT1A1).

Паритапревір, омбітасвір і дасабувір є інгібіторами UGT1A1. Супутнє застосування Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього та лікарських засобів, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендований регулярний клінічний моніторинг. Див. також таблицю 2 для отримання специфічних рекомендацій щодо ралтегравіру та бупренорфіну, які оцінювались у дослідженнях взаємодії.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування з Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього може знизити експозицію лікарських засобів, які метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози/клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, оцінені у дослідженнях взаємодії, включають омепразол і есциталопрам (див. таблицю 2).

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C9.

Лікарський засіб Вільвіо, що застосовувався в комбінації з дасабувіром або без нього, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як НПЗЗ (наприклад ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад глімепірид, гліпізид), не потребують коригування дози.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Лікарський засіб Вільвіо, що застосовувався в комбінації з дасабувіром або без нього, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Експозиція циклобензаприну, субстрату CYP1A2, зменшується. Для інших субстратів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофілін і кофеїн) можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування дози. Очікується, що для субстратів CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) коригування дози не потрібне.

Лікарські засоби, які екскретуються нирками за допомогою транспортних білків.

Омбітасвір, паритапревір і ритонавір не інгібують транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом OAT1). Дослідження in vitroдемонструють, що омбітасвір, паритапревір і ритонавір в клінічно значущих концентраціях не є інгібіторами транспортерів органічних катіонів (OCT2), транспортерів органічних аніонів (OAT3) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K).

Таким чином, очікується, що Вільвіо з дасабувіром чи без нього не впливає на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику омбітасвіру, паритапревіру і дасабувіру. Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4.

Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) разом з потужними інгібіторами CYP3A може підвищувати концентрації паритапревіру (див. таблицю 2).

Індуктори ферментів.

Вважається, що супутнє застосування Вільвіо і дасабувіру з лікарськими засобами, які є потужними чи помірними індукторами ферментів, призводить до зниження плазмових концентрацій омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру і дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлені в розділі «Протипоказання» та в таблиці 2.

Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4 і транспортні білки.

Паритапревір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4 та екскретується з жовчю (субстрат печінкових транспортерів OATP1B1, P-gp та BCRР). Слід бути дуже уважними у разі супутнього застосування Вільвіо з іншими лікарськими засобами, які є помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами декількох транспортерів (P-gp, BCRP та/або OATP1B1/ OATP1B3). Ці лікарські засоби можуть призводити до клінічно значущого підвищення експозиції паритапревіру (наприклад, ритонавір з атазанавіром, еритроміцин, дилтіазем чи верапаміл).

Лікарські засоби, що інгібують транспортні білки.

Потужні інгібітори P-gp, BCRP, OATP1B1 та/або OATP1B3 здатні підвищувати експозицію паритапревіру. Очікується, що інгібування цих транспортерів не призведе до клінічно значущого підвищення експозиції омбітасвіру і дасабувіру.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К.

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього, рекомендується ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Встановлені та потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами

Рекомендації щодо одночасного застосування Вільвіо з дасабувіром або без нього у комбінації з іншими лікарськими засобами наведено у таблиці 2. Щодо препаратів, протипоказаних до одночасного застосування з Вільвіо, зверніться до розділу «Протипоказання». Корекція дози омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та дасабувіру не потрібна при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що наведені в таблиці 2.

Якщо на фоні прийому Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього пацієнт вже приймає або починає приймати інший лікарський засіб (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість корекції дози супутнього лікарського засобу (засобів) або відповідного клінічного моніторингу.

Якщо коригування дози супутнього лікарського засобу обумовлено лікуванням Вільвіо або Вільвіо з дасабувіром, слід провести повторне коригування дози після завершення прийому Вільвіо з дасабувіром чи без нього.

В таблиці 2 показано зміни концентрації Вільвіо, дасабувіру та супутніх препаратів.

Взаємодія оцінювалася для Вільвіо з дасабувіром, але не для Вільвіо без дасабувіру з карбамазепіном, фуросемідом, золпідемом, дарунавіром (два рази на добу), дарунавіром (застосування ввечері), атазанавіром (застосування ввечері), рилпівірином, абакавіром/ламівудином, долутагревіром, метформіном, сульфаметоксазолом/ триметопримом, циклобензаприном, каризопродолом, гідрокодоном/парацетамолом або діазепамом.

Таким чином, для цих лікарських засобів результати взаємодії та рекомендації щодо дозування Вільвіо з дасабувіром можуть бути екстрапольовані на режим лікування Вільвіо без дасабувіру.

Стрілки вказують напрямок зміни в експозиції (Cmax і AUC) для Вільвіо та інших лікарських засобів, що застосовуються одночасно: ↑ – підвищення (більше ніж на 20%), ↓ – зниження (більше ніж на 20%), ↔ – без змін або зміни менше ніж на 20%. Цей список не є вичерпним.

Таблиця 2. Взаємодії між Вільвіо або Вільвіо з дасабувіром та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб Вільвіо має призначати та контролювати лікар з досвідом лікування ХВГС.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначені для перорального застосування – їх слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати та не розчиняти. З метою максимізації абсорбції таблетки Вільвіо слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Вільвіо приймають перорально по 2 таблетки один раз на добу з їжею.

Лікарський засіб Вільвіо повинен використовуватися у комбінації з іншими лікарськими засобами, призначеними для лікування ВГС (див. таблицю 3).

Для отримання більш детальної інформації про дозування дасабувіру та рибавірину, включаючи рекомендації з корекції доз, зверніться до інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Пропущені дози

У разі пропуску прийому дози Вільвіо призначену дозу можна прийняти протягом наступних 12 годин. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому Вільвіо, то не слід приймати пропущену дозу: пацієнт має прийняти наступну дозу згідно зі звичайною схемою прийому. Пацієнти не повинні приймати подвійну дозу препарату для компенсації пропущеної дози.

Особливості дозування для деяких популяцій пацієнтів. Коінфекція ВГС/ВІЛ-1

Слід дотримуватися рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1, викладених в таблиці 3. Для отримання рекомендацій щодо дозування супутніх противірусних препаратів проти ВІЛ-1 зверніться до розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Реципієнти печінки

Реципієнтам печінки з генотипом 1 ВГС рекомендовано призначати Вільвіо з дасабувіром та рибавірином протягом 24 тижнів. Реципієнтам печінки з генотипом 4 ВГС рекомендовано призначати Вільвіо з рибавірином. Рибавірин може бути застосований в меншій дозі. У дослідженні пацієнтів після трансплантації печінки доза рибавірину була індивідуальною і більшість пацієнтів отримувала від 600 до 800 мг рибавірину на добу. Якщо Вільвіо призначають одночасно з інгібіторами кальциневрину, то необхідна корекція дози інгібіторів кальциневрину дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом – П’ю) корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна. Застосування лікарського засобу Вільвіо не рекомендоване пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом – П’ю).

Застосування лікарського засобу Вільвіо протипоказане пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю) [див. розділи «Протипоказання», «Особливі заходи безпеки», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»].

Порушення функції нирок

Пацієнтам з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби, які перебувають на діалізі, корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна. В разі необхідності включення в схему лікування рибавірину зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна. Діти. Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні. 

Якщо лікарський засіб Вільвіо призначають разом з рибавірином, то зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину для отримання інформації про побічні реакції, пов’язані з рибавірином.

Загальні дані.

Зведені дані про безпеку базуються на сукупності результатів, отриманих в клінічних випробуваннях фази 2 і 3 за участю більше ніж 2 600 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Вільвіо та дасабувір з рибавірином чи без нього.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір з рибавірином, найбільш частими небажаними реакціями (більше ніж у 20% пацієнтів) були втомлюваність і нудота. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 1,2% (25 з 2044). Частка пацієнтів, які тимчасово переривали лікування через появу небажаних явищ, становила 1.2% (25 з 2044). Для 7,7% (158 з 2044) пацієнтів було потрібне зниження дози рибавірину через появу небажаних явищ.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір без рибавірину, побічні реакції, які традиційно пов’язують з рибавірином (наприклад нудота, безсоння анемія), були менш частими, і жоден пацієнт (0 з 588) не припинив лікування через побічні реакції.

Профіль безпеки Вільвіо з дасабувіром був схожим у хворих без цирозу та з компенсованим цирозом, за винятком збільшення рівня частоти транзиторної гіпербілірубінемії, коли рибавірин був частиною схеми лікування.

У таблиці 4 наведено небажані реакції, для яких причинний зв'язок з прийомом паритапревіру/омбітасвіру/ритонавіру у поєднанні з дасабувіром та/або рибавірином був принаймні обґрунтовано можливим. Більшість небажаних реакцій, представлених в таблиці 4, належала до 1 ступеня тяжкості при застосуванні Вільвіо з дасабувіром.

Небажані реакції, наведені нижче, згруповані за органами, системами і частотою виникнення. Частоту виникнення визначено таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 - <1/10), нечасті (≥1/1 000 - <1/100), рідкі (≥1/10 000 - <1/1 000) або дуже рідкі (<1/10 000).

Таблиця 4. Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні Вільвіо з дасабувіром у комбінації з рибавірином чи без нього

Профіль безпеки комбінації Вільвіо з дасабувіром та рибавірином збігався з відомим профілем безпеки рибавірину.

Відхилення лабораторних параметрів.

В таблиці 5 описано зміни лабораторних параметрів. Дані з різних досліджень наведено поряд лише для спрощення представлення; не слід проводити прямих порівнянь між випробуваннями, що розрізняються за дизайном.

Таблиця 5. Відхилення лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням

Підвищення рівнів АЛТ в сироватці крові.

Згідно з аналізом сукупних даних клінічних досліджень застосування Вільвіо + дасабувір з рибавірином або без нього, менше ніж у 1% пацієнтів після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Оскільки частота таких підвищень становила 26% серед жінок, які одночасно приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі лікарські засоби протипоказані для застосування разом із Вільвіо + дасабувір. При використанні інших типів системних естрогенів, що зазвичай застосовуються в замісній гормональній терапії (наприклад, естрадіол і кон’юговані естрогени), не спостерігалося збільшення частоти підвищення АЛТ. Підвищення АЛТ були в основному асимптоматичними, зазвичай виникали протягом перших 4 тижнів лікування (середній час – 20 діб, діапазон – 8 – 57 діб) і в більшості випадків зникали з продовженням терапії. Два пацієнти припинили прийом комбінації Вільвіо + дасабувір через підвищення рівнів АЛТ, включаючи одного пацієнта, який приймав етинілестрадіол. Троє пацієнтів переривали прийом Вільвіо + дасабувір на період від 1 до 7 діб, включаючи одного пацієнта, який приймав етинілестрадіол. Більшість таких підвищень АЛТ були транзиторними і вважались пов’язаними із прийомом комбінації Вільвіо + дасабувір. Підвищення рівня АЛТ зазвичай не супроводжувались підвищенням рівнів білірубіну. Цироз печінки не був фактором ризику підвищення рівня АЛТ.

Підвищення рівнів білірубіну в сироватці крові.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір разом з рибавірином, спостерігалися тимчасові підвищення рівнів білірубіну (головним чином непрямого), пов’язані з інгібуванням транспортерів білірубіну OATP1B1/1B3 паритапревіром та з індукованим рибавірином гемолізом. Підвищення рівнів білірубіну виникали після початку лікування, сягали піка на 1-ому тижні дослідження та зазвичай зникали в ході терапії. Підвищення білірубіну не було асоційоване з підвищенням амінотрансфераз. Серед пацієнтів, які не отримували рибавірин, частота підвищень непрямого білірубіну була нижчою.

Реципієнти печінки.

Застосування лікарського засобу Вільвіо з рибавірином оцінювалось у 34 пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки та мали рекуренцію ВГС-інфекції. Небажаними явищами, що спостерігались більш ніж у 20% пацієнтів, були втомлюваність (50%), головний біль (44%), кашель (32%), діарея (26%), безсоння (26%), астенія (24%), нудота (24%), спазми м’язів (21%) та висип на шкірі (21%). В 10 осіб (29%) хоча б один раз після початку дослідження спостерігався рівень гемоглобіну менший за 100 г/л. 10 пацієнтам коригували дозу рибавірину через зниження рівнів гемоглобіну, та 3% (1 з 34) переривали прийом рибавірину. 5 осіб отримували еритропоетин, всі вони приймали початкову дозу рибавірину 1000 – 1200 мг на добу. Жоден пацієнт не потребував переливання крові.

Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1.

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів з моноінфекцією ВГС. Тимчасові підвищення загального білірубіну (головним чином за рахунок непрямого) до рівнів, що в 3 та більше разів перевищують верхню межу норми, спостерігалися у 17 (27,0%) пацієнтів, 15 з них отримували атазанавір. В жодного з пацієнтів з гіпербілірубінемією не відмічалось супутнього підвищення амінотрансфераз.

Постреєстраційні дані про небажані явища. Гепатобіліарні розлади.

Декомпенсація функцїї печінки, печінкова недостатність спостерігалися протягом лікування Вільвіо з дасабувіром чи без нього та з рибавірином чи без нього (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Частота виникнення реакції невідома.

Діти.

Безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Найвища задокументована разова доза, яку приймали здорові добровольці, становила 350 мг для омбітасвіру, 400 мг для паритапревіру (зі 100 мг ритонавіру), 200 мг для ритонавіру (зі 100 мг паритапревіру). У дослідженнях не спостерігалося небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням паритапревіру, ритонавіру або омбітасвіру. На фоні прийому найвищих доз паритапревіру/ритонавіру відзначались тимчасові підвищення непрямого білірубіну.

У разі передозування рекомендується спостерігати за пацієнтом. У разі появи будь-яких симптомів небажаних реакцій слід негайно розпочати симптоматичне лікування.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Особливості застосування. Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність.

Існують дуже обмежені дані щодо використання лікарського засобу Вільвіо вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах омбітасвір і паритапревір/ритонавір призводили до вад розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий. Лікарський засіб Вільвіо не слід застосовувати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

Якщо рибавірин приймають разом з Вільвіо, слід враховувати протипоказання до застосування рибавірину під час вагітності.

Необхідно вжити всіх можливих заходів для запобігання вагітності у жінок-пацієнтів та жінок, що є партнерами чоловіків-пацієнтів, коли лікарський засіб Вільвіо застосовують з рибавірином. В усіх дослідженнях на тваринах рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект, тому рибавірин протипоказаний до застосування вагітним та їх партнерам чоловічої статі. Жінки репродуктивного віку та їхні партнери чоловічої статі не повинні приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом ще 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Для отримання повної інформації про використання рибавірину під час вагітності зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з Вільвіо (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Годування груддю.

Невідомо, чи паритапревір/ритонавір або омбітасвір та їхні метаболіти екскретуються в грудне молоко. У фармакокінетичних дослідженнях на тваринах було продемонстровано екскрецію активних речовин і метаболітів у молоко. У зв’язку з ризиком розвитку небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю жінки, які приймають цей лікарський засіб, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинити лікування препаратом Вільвіо, враховуючи важливість терапії для жінки. Якщо пацієнти отримують рибавірин, зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Фертильність.

Дані щодо впливу засобу Вільвіо на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах не вказували на шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів необхідно проінформувати про можливість виникнення втомлюваності під час лікування Вільвіо у комбінації з дасабувіром та рибавірином.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Інструкція для: Вільвіо табл. п/плен. оболочкой блистер, в коробке д/прим в теч 4 нед №56

Виробник: Фурньє Лабораторіз Айрленд Лімітед для ЕббВі Біофармасьютікалз ГмбХ (Ірландія, Швейцарія)

Фарм. група: Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії.

Реєстрація: UA/15190/01/01

МНН: Ombitasvir, paritaprevir and ritonavir

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J05) Антивірусні препарати для системного застосування

(J05A) Антивірусні препарати прямої дії

(J05AX) Інші антивірусні препарати

(J05AX67) Омбітасвір, паритапревір і ритонавір