Вірамун таблетки по 200 мг №60 (10х6)

діюча речовина: невірапін безводний;

1 таблетка містить невірапіну безводного 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

У клінічних дослідженнях ВІРАМУН асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ, вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з ВІРАМУНОМ щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. Вибір протиретровірусних препаратів має керуватися, у першу чергу їхньою противірусною ефективністю.

Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна в різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів, та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG та CRF12_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів з групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавіренцем чинив сильну антагоністичну проти ВІЛ-1 дію in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невірапіну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro.

При виборі нових протиретровірусних препаратів, які будуть призначати у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування протиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість напівжиття невірапіну; при одночасному припиненні прийому протиретровірусних препаратів, тривалість напівжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок – може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну в плазмі крові 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну – 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється у грудному молоці. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині людини становила 45 % від його концентрації в плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові.

Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участі цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %) , а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3 % загальної дози виводиться у незмінному стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200-400 мг/добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг/добу.

У межах багатонаціонального дослідження 2NN було проведено фармакокінетичне субдослідження популяції з 1077 пацієнтів, яке включало 391 жінку. Пацієнти жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалась клінічно важливою.

Оскільки ні вага тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18-68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5 %. Так само мало місце накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМ  додатковою його дозою

200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Порушення функції печінки: було проведено дослідження стабільного дозування, в якому порівнювали 46 пацієнтів з

легким (n=17: Бал за Ішак 1-2),

помірним (n=20; Бал за Ішак 3-4)

або тяжким (n=9; Бал за Ішак 5-6, за Чайлд-П’ю A за 8 пунктами, не підходить для

1 балу за Чайлд-П’ю) фіброзом печінки, як вимірювання порушення функції печінки.

Пацієнти приймали протиретровірусну терапію, до якої входили ВІРАМУН 200 мг двічі на добу протягом щонайменше 6 тижнів до взяття фармакокінетичного зразка, із середньою тривалістю терапії 3,4 року. У цьому дослідженні не була змінена фармакокінетична диспозиція багатократного дозування невірапіну та п’яти окислених метаболітів.

Однак приблизно 15 % цих пацієнтів з фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти на наявність токсичності, викликаної препаратом.

У фармакокінетичному дослідженні однократної 200 мг дози невірапіну за участю

ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю A, n=6; Чайлд-П’ю B, n=4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з Чайлд-П’ю B з асцитом, вказуючи на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багатократному дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати вплив порушення функції печінки на фармакокінетику багатократного дозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика у дітей.

Дані про фармакокінетику невірапіну були отримані з двох крупних джерел:

48-тижневого педіатричного дослідження у Південній Африці за участю 123 ВІЛ-1-позитивних пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати та об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 495 пацієнтів віком від

14 днів до 19 років.

Результати 48-тижневого аналізу південно-африканського дослідження підтвердили, що у групах прийому 4/7мг/кг та 150мг/м2 невірапіну відзначали добру переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати. Спостерігалося помітне покращання у відсотку CD4+ клітин на 48-ий тиждень для обох груп дозування. Також обидва режими дозування були ефективними щодо зменшення вірусного навантаження. У цьому 48-тижневому дослідженні в жодній групі дозування не спостерігалось неочікуваних побічних явищ.

Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77-13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку таким чином, що відповідає збільшенню площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150мг/м2 BID (після двотижневого застосування при 150мг/м2 QD) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4-6мкг/мл (дані у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, які спостерігалися, були аналогічними для двох методів.

Об’єднаний аналіз п’яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 245, 356, 366, 377 та 403 пацієнтів, дозволив провести оцінку дітей віком до 3 місяців (n=17), залучених до цих досліджень PACTG.

Концентрація невірапіну в плазмі крові була в діапазоні, який спостерігався у дорослих, а також в іншої дитячої популяції, але відрізнялась більшою мірою серед дітей, особливо двомісячних.

Основні фізико-хімічні властивості

білі овальні двоопуклі таблетки, на одному боці вказано «54 193» з окремим розподілом «54» та «193», на другому – маркування із символом компанії «ВІ».

Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам із клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин цього препарату.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас C) або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ВМН), до стабільного рівня, коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ВМН від верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через тяжку форму висипу, а також через висип, який супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), препарат протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому ВІРАМУНУ через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Рішення про застосування ВІРАМУНУ, таблеток дітям приймає лікар.

Особливості застосування

Якщо ВІРАМУН призначається як монотерапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші 6 тижнів терапії. Проте після закінчення цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує, і стан пацієнта слід продовжувати контролювати через короткі проміжки часу.

Жінки зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

Ґрунтуючись на серйозних і загрозливих для життя випадках гепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованих випробуваннях, ВІРАМУН не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм3, або чоловікам із показником CD4+, більшим за 400 клітин/мм3, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіперчутливості, слід припинити прийом ВІРАМУНУ й одразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом Вірамуну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалися тяжкі й загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також запровадити пильний контроль. Застосування ВІРАМУНу слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Застосування ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічна дія»).

Пацієнтам слід повідомити, що найчастішим проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип не зникне. Режим дозування 200 мг

1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ.

Супутній прийом преднізолону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного із ВІРАМУНОМ, і може спричинити збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапії ВІРАМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить ВІРАМУН, чи ні.

Будь-якому пацієнту, у якого виникли серйозні висипання, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт, слід припинити прийом препарату і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлені висипання, що може бути пов’язано із прийомом ВІРАМУНУ, слід зробити аналіз функції печінки. Пацієнтам із помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ВМН) слід припинити прийом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, застосування препарату слід повністю припинити і звернутися по медичну допомогу. Таким пацієнтам застосування препарату в подальшому не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували ВІРАМУН, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже, протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід порадити припинити прийом ВІРАМУНУ і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ.

Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність, що потребує трансплантації, що виникала в осіб, неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ у межах профілактики після контакту з ВІЛ, і яка є незатвердженим показанням і, таким чином, застосування ВІРАМУНУ не можна рекомендувати.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ВМН та/або супутня інфікованість гепатитом B і/або C на початку протиретровірусної терапії, пов’язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час протиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких належить ВІРАМУН.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку печінкових реакцій, часто з появою висипань, у 3 рази більший (5,8 % у порівнянні з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому ВІРАМУНУ зазнають більшого ризику розвитку печінкових реакцій, пов’язаних з ВІРАМУНОМ. Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм3 мають у 12 разів більший ризик печінкових побічних реакцій порівняно з жінками, у яких показник CD4 <250 клітин/мм3 (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 >400 клітин/мм3 (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником CD4 <400 клітин/мм3).

Контроль стану печінки. Під час застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, у деяких випадках - у перші тижні терапії. Часто повідомлялось про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням для продовження терапії.

Суворо рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших

18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися по медичну допомогу.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ВМН до стабілізації початкового рівня АСТ або АЛТ < 5X ВМН.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ВМН протягом лікування, застосування ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гамаглютамілтрансферази), застосування невірапіну слід повністю припинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших протиретровірусних препаратів, їх прояви однак можна очікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, які отримують ВІРАМУН або будь-яку іншу протиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції й інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які не отримували інші протиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування жінки комбінацією з протиретровірусних препаратів для мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

У жінок та немовлят, які попередньо приймали тільки одноразові дози невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, може бути зменшена ефективність ВІРАМУНУ як частини комбінаційної терапії.

ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що у пацієнтів із нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разі пацієнти із кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Жінкам, які приймають ВІРАМУН, не слід застосовувати гормональні методи контрацепції, окрім DMPA як єдиного методу, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому при застосуванні гормональної терапії в постменопаузний період під час прийому ВІРАМУНУ слід перевіряти його терапевтичний ефект.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із гострою імунною недостатністю у період впровадження комбінованої противірусної терапії може виникнути запальна реакція на сапрофітну або умовно-патогенну флору і спричинити серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців з початку комбінованої протиретровірусної терапії. Прикладом може бути цитомегаловірусний риніт, генералізовані і/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводити оцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності розпочинати лікування.

ВІРАМУН, таблетки містять 636 мг лактози в максимальній рекомендованій щоденній дозі. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, наприклад, з галактоземією, з лактозною недостатністю саамів чи з глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Застереження щодо супутнього прийому з іншими препаратами (детальну інформацію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). ВІРАМУН може змінити експозицію в плазмі крові щодо інших препаратів, а інші препарати можуть змінити експозицію в плазмі крові до ВІРАМУНУ.

Не рекомендується супутній прийом ВІРАМУНУ з наступними речовинами: ефаверенц, рифампіцин, кетоконазол; якщо супутньо не приймаються низькі дози ритонавіру: фосампренавір, саквінавір, атазанавір.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба в корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антациди чи лікарські препарати, які створені за допомогою алкалінового буферного препарату.

Більша частина інформації про взаємодію представлена у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 95 % прогнозування (95 % PI).

§ = Cmin нижче рівня визначення

↑ = Збільшення, ↓ = Зменшення, « = Жодного ефекту

a дані представлені як геометрично середні з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі крові, підсилюючи його метаболізм печінкою. При наявності невірапіну показники стабільної концентрації метадону в крові знижувалися на 42 % у точці Cmax і на 60 % щодо тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба наглядати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Дорослі. Рекомендована доза ВІРАМУНУ – 1 таблетка 200 мг щодня протягом перших

14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипу), після чого приймають 1 таблетку 200 мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробником дозування ліків та здійснювати контроль під час їх застосування.

Діти. Повна добова доза для будь-якого пацієнта не має перевищувати 400 мг. Таблетки дітям можна застосовувати у випадках, коли разова доза препарату становить 200 мг. Доза препарату ВІРАМУН для дітей може бути визначена або за площею поверхні тіла (BSA), або за вагою наступним чином: за допомогою BSA з використанням формули Мостелера рекомендована пероральна доза для дітей різного віку становить 150мг/м2

1 раз на добу протягом 2 тижнів, надалі 150мг/м2 2 рази на добу.

Формула Мостелера: BSA (м2) =

Рекомендована за вагою пероральна доза для дітей до 8 років – 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом 2 тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кг 2 рази на добу. Дітям віком

8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 4 мг/кг 2 рази на добу.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування ВІРАМУНУ так, як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також із належними інтервалами протягом терапії слід робити біохімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200 мг 1 раз на добу не повинен тривати довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в

200 мг стався висип, не можна підвищувати дозу доти, доки він не мине (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більш ніж на 7 днів, мають знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим періодом застосування.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менш, ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ  2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом

24-72 годин після отримання першої дози.

Дорослі: крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міальгія. Зрідка терапія ВІРАМУНОМ може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіперчутливості, що характеризується висипом, який супроводжується як загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Було повідомлено про наступні побічні реакції, що, можливо, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. Зазначена частота грунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу:

понад 10 % - дуже часті;

1-10 % - часті;

0,1-1 % - нечасті;

0,01-0,1 % - поодинокі;

менше 0,01 % - рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи

поодинокі: гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи

часті: алергічні реакції;

нечасті: синдром гіперчутливості (див. інформацію нижче), анафілаксія.

Неврологічні розлади

часті: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади

часті: нудота;

нечасті: блювання, біль у животі;

поодинокі: діарея.

Розлади гепатобіліарної системи

часті: гепатит (1,2 %), відхилення в лабораторних показниках функції печінки (див. інформацію нижче);

нечасті: жовтяниця;

поодинокі: печінкова недостатність/фулмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

часті: висип (9 %);

нечасті: синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка;

поодинокі: токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

нечасті: біль у м’язах (міальгія);

поодинокі: біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади і порушення в місці введення

нечасті: втома, пропасниця.

Шкіра і підшкірні тканини. Найтиповішим клінічним проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Тяжкі або шкірні реакції, які загрожують життю, виникають з частотою приблизно у 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно у 0,3 %) або рідше – токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіперчутливості, що характеризується висипом, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міальгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки захворювання на жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки захворювання на гепатит, серйозну і життєво небезпечну гепатотоксичність та фатальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали ВІРАМУН протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – ВІРАМУНУ і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії ВІРАМУНОМ був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається й після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути ізольованими або поєднуватися з висипом і/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні дії, пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала серед дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипу або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована протиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

При застосуванні ВІРАМУНУ у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомлялося про випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, втома, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

Значне число даних щодо вагітних жінок (584 експозиції – перший триместр та 1044 - другий/третій триместри, згідно з Реєстром випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним станом на 31 липня 2007 р.) не вказує на жодну аномалію чи фето/неонатальну токсичність.

При необхідності можна розглянути питання про застосування ВІРАМУНУ під час вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

У Реєстрі випадків застосування протиретровірусної терапії вагітним, що містить спостереження від січня 1989 р., немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням ВІРАМУНУ. На цей момент недостатньо популяції, яка застосовувала препарати, відповідно до Реєстру, та була перевірена для того, щоб виявити підвищення ризику появи вроджених порушень. Проте, що стосується ВІРАМУНУ, була перевірена достатня кількість експозицій протягом першого триместру, щоб виявити підвищення ризику всіх вроджених дефектів щонайменше, у 2 рази. Ці дані мають надати деяку впевненість при проведенні консультацій з пацієнтами.

ВІРАМУН слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують ВІРАМУН.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Препарат зберігають при температурі не вище 30 °С у місці, недоступному для дітей.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 6 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Вірамун таблетки по 200 мг №60 (10х6)

Виробник: Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Фарм. група: Противірусні засоби прямої дії. Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін.

Реєстрація: № UA/2646/01/01 від 15.02.2010. Наказ № 107 від 15.02.2010

МНН: Nevirapine

Код АТХ:

(J) Протимікробні лікарські засоби для системного використання

(J05) Антивірусні препарати для системного застосування

(J05A) Антивірусні препарати прямої дії

(J05AG) Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

(J05AG01) Невірапін