Візксантрон р-н д/ін. 2 мг/мл фл. 10 мл №1

діюча речовина: 1 мл розчину містить мітоксантрону гідрохлориду еквівалентно мітоксантрону 2 мг;

допоміжні речовини: натрію ацетат безводний, натрію хлорид, кислота оцтова льодяна, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код ATC L01D В07.

Клінічні характеристики.

Фармакологічні властивості

Протипухлинний засіб групи синтетичних антрациклінів.

Фармакодинаміка. Гальмує синтез РНК і ДНК, викликає аберації хромосом і утворення поперечних зв’язків між ланцюгами ДНК. Дія мітоксантрону на пухлинні клітини не залежить від клітинного циклу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення спостерігається трифазний кліренс мітоксантрону з плазми. Розподіл препарату у тканинах швидкий і поширений. Виводиться мітоксантрон повільно, середній період напіввиведення – 12 діб. Мітоксантрон виводиться головним чином із сечею і жовчю. Лише 25 % дози виводиться у перші 5 днів після введення (із сечею 6–11 %, з фекаліями – 13–25 %). Із сечею 65 % мітоксантрону виводиться у незміненому вигляді, а 35 % – у вигляді двох неактивних метаболітів і їх глюкоуронідних кон’югатів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості

розчин темно-синього кольору.

Рак молочної залози на пізній стадії і/або метастазуючий рак молочної залози.

Проміжна і високозлоякісна неходжкінська лімфома (НХЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

Рак передміхурової залози на пізній стадії і гормон-резистентний рак передміхурової залози у комбінації з низькими дозами пероральних глюкокортикоїдів, у тому числі преднізону та гідрокортизону, для пом’якшення болю пацієнтів, які більше не реагують на аналгетики і яким променева терапія на показана.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.
• Вагітність та період годування груддю.
• Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

Візксантрон не дозволяється вводити внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньм’язово або інтратекально.

Діти

Безпека та ефективність препарату у педіатричній практиці не доведена.

Особливі заходи безпеки

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами. Необхідно вживати заходи для запобігання потрапляню розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно промивають великою кількістю води. При відборі препарату з флакона, флакон слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення. Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону. Готують 50 % водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10 – 13 %). Можна використовувати засоби будь-яких виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочують шматок тканини і накладають його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку промивають водою і протирають сухою тканиною. Всі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикорастині залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували за мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Особливості застосування

Мітоксантрон є цитотоксичним препаратом і лікування ним має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога при наявності засобів для клінічного та лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування. При маніпуляціях з мітоксантроном слід бути обережним і додержуватися правил роботи з цитостатиками.

У процесі лікування необхідний регулярний моніторинг головних клінічних, гематологічних і біохімічних показників. Кількість формених елементів крові необхідно визначати кілька разів протягом курсу лікування. Залежно від цих показників відповідним чином коригують дози препарату.

Мітоксантрон слід з обережністю призначати пацієнтам з пригніченням функції кісткового мозку або з поганим загальним станом. У таких випадках рекомендується частіше визначати кількість формених елементів крові та звертати особливу увагу на кількість нейтрофілів. Мієлосупресія може бути більш тяжкою та тривалою у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію, а також у виснажених хворих.

Були відзначені випадки функціональних змін з боку серця, зокрема розвиток хронічної серцевої недостатності та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. Більшість побічних ефектів кардіологічного характеру спостерігається у хворих, які раніше лікувалися антрациклінами, отримували медіастинальну/торакальну променеву терапію або в яких були кардіологічні захворювання в анамнезі. Пацієнтам цих категорій рекомендується призначати мітоксантрон у повній дозі згідно з типовою схемою, однак у таких випадках лікар має бути особливо уважним і проводити ретельні регулярні кардіологічні обстеження від самого початку лікування. Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих, які раніше отримали максимальні кумулятивні дози антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину). Оскільки досвід тривалого лікування мітоксантроном обмежений, кардіологічні обстеження рекомендується також проводити і при лікуванні пацієнтів без певних факторів ризику, якщо кумулятивна доза мітоксантрону перевищує 160 мг/м2 поверхні тіла. Ретельний моніторинг рекомендується при лікуванні пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, набряками, асцитами або плевральним випотом.

Обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій гіпонатрієвій дієті.

Мітоксантрон може забарвлювати сечу у блакитно-зелений колір майже 24 години після введення. Пацієнтів слід заздалегідь попереджати про це явище.

У поодиноких випадках шкіра та нігті можуть набувати блакитнуватого забарвлення. Дуже рідко спостерігається оборотне блакитне забарвлення склери.

При лікуванні мітоксантроном лейкозу може мати місце гіперурикемія внаслідок швидкого лізису клітин пухлин. Для запобігання цьому явищу слід регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові та призначати препарати для зниження концентрації сечової кислоти ще до початку протилейкозної терапії.

Системні інфекції слід проліковувати безпосередньо перед або у процесі терапії мітоксантроном.

Відомості про введення мітоксантрону іншими шляхами, окрім внутрішньовенного, відсутні.

Імунізація в період лікування мітоксантроном може бути неефективною. Слід уникати імунізації живими вірусними вакцинами.

Лікування мітоксантроном може спричинити зниження кількості сперматозоїдів і якості сперми у пацієнтів?чоловіків.

Пацієнткам репродуктивного віку та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними

контрацептивними засобами під час лікування і протягом щонайменше 6 місяців після закінчення терапії мітоксантроном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

При застосуванні відповідно до інструкції Візксантрон не впливає на реакцію пацієнта щодо здатності керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Через можливі побічні дії, такі як нудота, блювання і розлади циркуляції крові, лікар має в індивідуальному порядку визначити можливість активної участі у дорожньому русі та керування механізмами для пацієнтів, які проходять лікування мітоксантроном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Застосування Візксантрону разом з іншими лікарськими препаратами, що спричиняють мієлосупресію, може посилювати їх мієлотоксичність, застосування з іншими цитостатиками підсилює кардіотоксичність. Терапія інгібіторами топоізомерази ІІ, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

Несумісність

Розчин мітоксантрону не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в розчині для інфузій або в шприці. У розчин мітоксантрону не можна добавляти гепарин, оскільки можливе утворення осаду.

Внутрішньовенне введення.

Візксантрон можна призначати для повільного внутрішньовенного введення (не менше 5 хв). Ідеальним методом застосування є повільне введення мітоксантрону у добре діючу систему внутрішньовенної інфузії. Придатними розчинами є 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози.

Візксантрон можна вводити також шляхом короткочасної краплинної інфузії (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного з вищезазначених розчинів для інфузії.

Інтраплевральна інстиляція.

У випадку інтраплевральної інстиляції препарат розвести у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин, що містить мітоксантрон, слід підігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин) краплями; при введенні слід уникати будь-якого помітного тиску.

Візксантрон не дозволяється вводити внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньм’язово або інтратекально.

Дози призначати суворо індивідуально для кожного пацієнта.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки може знадобитися зменшення наведених нижче доз залежно від показників печінки (починаючи з білірубіну 3,5 мг/дл). Щодо зменшення дози відсутні загальні емпіричні дані, тому за визначення масштабу зниження дози відповідає лише лікар у кожному конкретному випадку.

Слід також враховувати картину крові, особливо показники рівня лейкоцитів та тромбоцитів. Додатково у якості орієнтиру можна скористатися наступною таблицею.

Якщо не приписане інше, рекомендується застосовувати такі дози:

Таблиця 1.

1. Рак молочної залози на пізній стадії і/або метастазуючий рак молочної залози.

При монотерапії початкова разова доза, що рекомендується для першого циклу, становить 14 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла. Ця доза може бути повторена через 21 день.

Для пацієнтів зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним послабленням здоров'я початкову дозу необхідно зменшити до 12 мг/м2 або ж залежно від гематологічних параметрів.

При кожному повторному призначенні Візксантрону дози завжди підбирають з урахуванням характеру перебігу хвороби у даного пацієнта, а також ступеня і тривалості мієлосупресії.

При застосуванні Візксантрону разом з іншими мієлотоксичними цитостатичними засобами початкову дозу, що рекомендується при монотерапії, необхідно зменшити на 2-4 мг/м2 поверхні тіла. При наступних циклах лікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуального перебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії.

У літературі описані різні схеми комбінованого лікування.

Деякі з них наведені у таблиці 2: 

Таблиця 2.

2. Проміжна і високо злоякісна неходжкінська лімфома (НХЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

При комбінованому лікуванні разом з іншими мієлотоксичними цитостатичними засобами початкова доза має складати 10-12 мг мітоксантрону на квадратний метр поверхні тіла. При наступних циклах лікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуального перебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії.

Для пацієнтів зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним послабленням здоров’я початкову дозу необхідно зменшити на 2 мг мітоксантрону на 1 м2 поверхні тіла або ж залежно від гематологічних параметрів. У літературі описані різні схеми комбінованого лікування. Деякі з них наведені у таблиці 3: 

Таблиця 3.

3. Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) у дорослих при комбінованій терапії.

При початковому лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії дорослим застосовують, наприклад, комбінаційну терапію мітоксантроном у дозі 10-12 мг призначати у дозі 10-12 мг/м2 поверхні тіла протягом 3 днів підряд разом з Цитарабіном. У літературі описані різні схеми лікування.

Деякі з них наведені у наступній таблиці:

Таблиця 4.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону з іншими цитостатичними засобами, залежно від стану пацієнта, може виникнути необхідність у зміні дозування препарату.

Це необхідно враховувати як при проведенні початкового курсу, так і під час наступних курсів лікування.

Якщо навіть під час першого вступного курсу мають місце тяжкі або такі, що загрожують життю хворого негематологічні побічні явища, другий курс слід розпочинати тільки після зникнення цих небажаних симптомів.

4. Рак передміхурової залози на пізній стадії і гормон-резистентний рак передміхурової залози.

Виходячи з даних дослідження ІІІ етапу з іншим мітоксантроновим препаратом та призначеним перорально Преднізоном (10 мг/день) порівняно з монотерапією Преднізоном рекомендована доза Візксантрону, який призначають у вигляді короткотривалої внутрішньовенної інфузії кожен 21 день,12 мг/м2. У літературі описані різні схеми комбінованого лікування. Деякі з них наведені у наступній таблиці:

Таблиця 5.

Якщо найменший показник рівня нейтрофілів складає понад 1000/мм3, а тромбоцитів –

понад 100000/мм3, а також не виникло неприйнятної негематологічної токсичності, дозу мітоксантрону у наступному циклі потрібно підвищити на 2 мг/ м2. Якщо ж зазначені рівні нейтрофілів знаходяться нижче 500/мм3 або тромбоцитів – нижче 50000/мм3, дозу мітоксантрону потрібно зменшити на 2 мг/м2

Інтраплевральна інстиляція (наприклад, при віддалених метастазах при раку молочної залози і при неходжкінських лімфомах у плевру).

При інтраплевральній інстиляції разова рекомендована доза мітоксантрону становить 20 ? 30 мг. До початку терапії необхідно по можливості дренувати плевральну порожнину з метою видалення ексудату. Період ретенції такої першої дози мітоксантрону у плевральній порожнині становить 48 годин. Протягом цього періоду пацієнтам необхідно багато рухатись, щоб забезпечити оптимальний інтраплевральний розподіл цитостатичного засобу.

Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування плевральної порожнини. Якщо кількість випоту становить менше 200 мл, перший цикл лікування завершується. При кількості, яка перевищує 200 мл, призначається повторна інстиляція 30 мг мітоксантрону. Перед проведенням повторної інстиляції препарату необхідно зробити перевірку гематологічних параметрів. Друга доза мітоксантрону може залишатись у плевральній порожнині. Максимальна доза для одного циклу лікування становить 60 мг мітоксантрону.

Якщо гематологічний аналіз покаже нормальну кількість лейкоцитів і тромбоцитів, інтраплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.

Рекомендується уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобів протягом 4 тижнів до і 4 тижнів після інтраплеврального введення мітоксантрону.

Спосіб і тривалість застосування. Вводити Візксантрон має тільки лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань. Внутрішньовенне введення: Візксантрон можна призначати для повільного внутрішньовенного введення (не менше 5 хв.) Ідеальним методом застосування є повільне введення Візксантрону у добре діючу систему внутрішньовенної інфузії. Придатними розчинами є ізотонічний сольовий розчин або 5 % розчин глюкози. Мітоксантрон можна вводити також шляхом короткочасної інфузії (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного з вищезазначених розчинів для інфузії. У випадку паравенної інфільтрації застосування препарату слід негайно припинити і знайти іншу точку для його введення. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції (некроз), зумовлені ненавмисною паравенною ін’єкцією. Інтраплевральна інстиляція: У випадку інтраплевральної інстиляції Візксантрон розводити у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Розчин, що містить мітоксантрон, слід підігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин); при введенні слід уникати будь-якого помітного тиску. Тривалість застосування. Після досягнення кумулятивної сумарної дози в 200 мг мітоксантрону на 1 квадратний метр поверхні тіла лікування препаратом слід припинити за будь-яких обставин. Середня тривалість лікування – 3-6 місяців.

Частота побічних ефектів визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (>1/10000).

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: дуже часто ­– транзиторна лейкопенія зі зниженням кількості лейкоцитів до найнижчого рівня через 10-13 діб після введення мітоксантрону (тяжка лейкопенія у 6 % пацієнтів), тромбоцитопенія (тяжка тромбоцитопенія в 1 % пацієнтів), анемія; часто – вторинні злоякісні захворювання (гострий лейкоз). Дозолімітуючим фактором при терапії мітоксантроном є пригнічення функції кісткового мозку. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміо - або променеву терапію. Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами і/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

З боку нервової системи: часто – неспецифічні небажані побічні ефекти неврологічного характеру, зокрема сонливість, неврит, сплутаність свідомості, конвульсії, збудження, незначна парестезія.

З боку системи зору: нечасто – оборотне забарвлення склер у блакитний колір, кон’юнктивіт.

З боку серцевої системи: часто – асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка і транзиторні зміни ЕКГ при тривалому лікуванні, аритмія; нечасто –

серцева недостатність після тривалого лікування (у 2,6 % пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу мітоксантрону 140 мг/м2поверхні тіла). Необхідно контролювати функцію серця хворих, які отримали кумулятивні дози мітоксантрону понад 160 мг/м2 поверхні тіла.

Ризик ураження серця вищий у пацієнтів, які раніше лікувалися антрациклінами або іншими кардіотоксичними онколітичними препаратами, отримували променеву терапію на медіастинальну ділянку або мали кардіологічні захворювання в анамнезі. Зафіксовані випадки кардіоміопатії та анафілактичних/анафілактоїдних реакцій (зокрема, анафілактичного шоку).

З бокуї системи дихання і органів середостіння: часто – риніт; нечасто – задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – слабка нудота і блювання приблизно у половини пацієнтів (тяжкі нудота і блювання в 1% хворих), стоматит, діарея, біль у ділянці шлунка, анорексія, запор, запалення слизових оболонок, зміни смакових відчуттів; нечасто –

шлунково-кишкові кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – підвищення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція II ступеня приблизно у половини пацієнтів (тяжка алопеція відзначається рідко); нечасто – транзиторні зміни забарвлення шкіри; рідко – некроз у разі екстравазації, флебіт, висипання, оніхолізис, забарвлення шкіри та нігтів у блакитний колір, дистрофія нігтів.

З боку сечовидільної системи: часто – зміни забарвлення сечі протягом 24 годин після введення препарату; нечасто – підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та вмісту азоту у плазмі.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: часто – аменорея.

Побічні ефекти загального характеру та місцеві реакції: нечасто – алергічні реакції (наприклад, екзантема, задишка, гіпотензія), слабкість, пропасниця;  рідко -анафілактичний шок; дуже рідко - відмічались окремі випадки синдрому лізису пухлини (який характеризується гіперурикемією, гіперкаліємією, гіперфосфатемією та гіпокальціємією). У разі екстравазації в місці введення можуть спостерігатися еритема, набряк, біль, жар і/або забарвлення шкіри у блакитний колір. Екстравазація може спричинити некроз тканин, який потребує хірургічного оброблення ураженої ділянки і трансплантації шкіри. У місцях інфузій також часом розвивається флебіт.

У хворих на лейкоз профіль побічних ефектів у цілому схожий на вищезазначений, хоча частота та тяжкість побічних ефектів (зокрема стоматиту і запалень слизових оболонок) вищі.

Симптоми. При гострому або хронічному передозуванні мітоксантрону посилюються побічні дії, які спостерігаються. Подальша картина гострого або хронічного отруєння характеризується пригніченням функції кісткового мозку різноманітного ступеня тяжкості навіть до розвитку агранулоцитозу з некротичною ангіною і критичною тромбоцитопенією. Також можуть виникати виразки у порожнині рота та у шлунково-кишковому тракті, геморагічний ентероколіт із масивними кровотечами, проносом і стійкими ознаками токсичного ураження нирок і печінки.

У разі аплазії кісткового мозку в результаті гострого передозування мітоксантрону це явище має більш затяжний характер (приблизно 3 тижні).

У пацієнтів, які страждають на гострі лейкози, можуть розвиватися виражені стоматити. При цьому треба вживати відповідних заходів щодо їх профілактики і лікування.

У поодиноких випадках можливі гострі кардіальні симптоми різного ступеня тяжкості.

Лікування. Специфічний антидот проти мітоксантрону невідомий. У зв'язку зі швидким виведенням із плазми крові і високою спорідненістю з тканинами мітоксантрон не можна видалити з організму за допомогою діалізу.

При встановленні ознак передозування необхідно забезпечити профілактику інфекції призначенням антибіотиків. Для протидії агранулоцитозу і тромбоцитопенії можна вдатися до повного переливання крові і введення концентратів лейкоцитів і тромбоцитів. В умовах стаціонару проводять загальноприйняті заходи, спрямовані на підтримку основних життєвих функцій організму (відновлення балансу рідини та електролітів, спостереження за функціями нирок і печінки, суворий контроль за серцево-судинною системою, профілактика кандидозу). При будь-якому передозуванні потрібен ретельний контроль за клінічними показниками пацієнта з метою своєчасного виявлення можливих віддалених побічних явищ і ускладнень.

Вагітність. Під час вагітності застосування Візксантрону протипоказано.

Годування груддю. Мітоксантрон екскретується у материнське молоко. Він був виявлений у молоці у значній концентрації (18 нг/мл) через 28 діб після останнього введення препарату. Оскільки мітоксантрон потенційно може спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, годування груддю треба припинити до початку терапії.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей захищеному від світла місці при температурі 2–8 °С.

Приготовлений для інфузії розчин зберігає свої властивості протягом 24 годин.

Упаковка

По 10 мл у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Візксантрон р-н д/ін. 2 мг/мл фл. 10 мл №1

Виробник: НВ Ремедіз Пвт. Лтд. для "ОллМед Інтернешнл Інк.", Індія/США

Фарм. група: Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та спорідненні сполуки.

Реєстрація: UA/12275/01/01

МНН: Mitoxantrone

Код АТХ:

(L) Протипухлинні лікарські засоби та імуномодулятори

(L01) Протипухлинні препарати

(L01D) Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати

(L01DB) Антрацикліни та споріднені речовини

(L01DB07) Мітоксантрон