Земплар р-н д/ін. 5 мкг/мл амп. 1 мл №5

діюча речовина: парикальцитол;

1 капсула містить парикальцитолу 1 мкг або 2 мкг;

допоміжні речовини:

для капсул по 1 мкг: етанол безводний, бутилгідрокситолуол (Е 321), тригліцериди середнього ланцюга, желатин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, чорнила чорні (Opacode^® WB);

для капсул по 2 мкг: етанол безводний, бутилгідрокситолуол (Е 321), тригліцериди середнього ланцюга, желатин, гліцерин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена, чорнила чорні (Opacode^® WB).

Лікарська форма. Капсули м'які.

Фармакотерапевтична група.

Інші паратиреоїдні засоби. Код АТС H05B X02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вторинний гіперпаратиреоз характеризується підвищенням рівня паратиреоїдного гормону (ПТГ), що пов’язано з неадекватним рівнем активного вітаміну D-гормону. Джерелом вітаміну D в організмі є синтез вітаміну Д₃ в шкірі і надходження вітаміну D₂ або Д₃ з їжею. Вітамін D₂ і D₃ потребують двох послідовних процесів гідроксилювання в печінці і в нирках для зв’язування і активації рецепторів вітаміну Д. Парикальцитол, також як і ендогенний активатор рецепторів вітаміну D, кальцитріол [1,25(ОН) 2D3], зв'язується з рецепторами вітаміну Д, наявними в паращитовидній залозі, кишечнику, нирках і кістках для підтримки паратиреоідної функції і гомеостазу кальцію і фосфору. Рецептори вітаміну D виявлені в багатьох інших тканинах, включаючи простату, ендотеліальні та імунні кліттни. Активація рецепторів вітаміну D необхідна для формування і збереження нормальної кісткової тканини. При захворюваннях нирок активація вітаміну D пригнічується, що призводить до підвищення рівня ПТГ, надалі - розвитку вторинного гіперпаратиреозу (визначається як інтактний ПТГ (іПТГ) > 70 pg/ml) і порушенню гомеостазу кальцію і фосфору. Зниження рівня кальцитріолу і підвищення активності ПТГ, які часто передують змінам плазмових рівнів кальцію і фосфору, спричиняють зміни швидкості кісткового обміну і можуть призвести до розвитку ниркової остеодистрофії. У хворих із хронічними захворюваннями нирок зниження рівня ПТГ чинить сприятливу дію на активність кісткової ЩФ, обмінні процеси в кістковій тканині і фіброз кісткової тканини. Терапія активним вітаміном D не лише знижує рівень ПТГ і покращує обмінні процеси в кістковій тканині, але і дає змогу попередити або усунути інші наслідки недостатності вітаміну D.

Механізм дії

Парикальцитол – синтетичний біологічно активний вітамін D₂ аналог кальцитріолу. Парикальцитол вибірково підвищує число активованих рецепторів вітаміну D в паращитовидній залозі, не призводячи до подібного збільшення в кишечнику і меншою мірою діє на резорбцію кістки. Парикальцитол, крім того, збільшує число активованих чутливих рецепторів кальцію в паращитовидній залозі. Як наслідок, парикальцитол знижує рівень паратиреоїдного гормону за рахунок пригнічення проліферації клітин у паращитовидній залозі і зниження синтезу і секреції ПТГ, виявляючи при цьому мінімальний вплив на рівні кальцію і фосфору. Крім того, парикальцитол може безпосередньо діяти на клітини кісткової тканини, підтримуючи об'єм кісткової тканини і покращуючи мінералізацію поверхонь. Корекція порушення рівня ПТГ з нормалізацією гомеостазу кальцію і фосфору може чинити профілактичну і терапевтичну дію на метаболічне ураження кісток, пов'язане з хронічними захворюваннями нирок.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Парикальцитол добре всмоктується. У здорових добровольців після перорального прийому парикальцитолу в дозі 0,24 мкг/кг середня абсолютна біодоступність становила приблизно 72 %; максимальна концентрація в плазмі (С_max) – 0,630 нг/мл, T_max – 3 години і AUC_0-∞ - 5,25 нг х г/мл. Середня абсолютна біодоступність парикальцитолу у пацієнтів на гемодіалізі або перитонеальному діалізі становить 79% і 86% відповідно, з верхньою межею 95% довірчого інтервалу 93% і 112% відповідно. Рівні С_max і AUC_0-∞ були однаковими при прийомі парикальцитолу натще серце і разом з жирною їжею. Таким чином, приймати парикальцитол можна незалежно від їди. Рівні С_max і AUC_0-∞ у здорових добровольців збільшуються пропорційно збільшенню дози з 0,06 до 0,48 мкг/кг. При прийомі декількох доз протягом дня або 3 рази на тиждень здоровими добровольцями стабільний рівень досягається протягом семи днів і залишається постійним в динаміці. Крім того, у пацієнтів з 4 стадією хронічного захворювання нирок після багаторазового прийому 1 разу на день експозиція була трохи нижча, ніж після разового прийому.

Розподіл

Парикальцитол екстенсивно зв'язується з білками плазми (>99%). Середній дійсний об'єм розподілу після призначення парикальцитолу в дозі 0,24 мкг/кг у здорових добровольців становив 34 літри. Середній дійсний об'єм розподілу після прийому 4 мкг парикальцитолу пацієнтами з 3 стадією хронічного захворювання нирок і 3 мкг пацієнтами з 4 стадією знаходився в межах 44-46 літрів.

Метаболізм і екскреція

Після перорального введення 0,48 мкг/кг ³Н-парикальцитолу препарат екстенсивно метаболізувався і лише 2% дози виводилося в незміненому вигляді з калом. Препарат, що вводився, в сечі не виявлявся. Приблизно 70% радіоактивності виводилося з калом і 18% виявлялося в сечі. Більша частина системної експозиції була від введеного препарату. 2 малозначних метаболіти відносно парикальцитолу визначалися в плазмі крові. Один метаболіт – 24(R)-гідроксипарикальцитол, другий - не ідентифікується. 24(R)-гідроксипарикальцитол менш активний ніж парикальцитол, in vivo у щурів відносно супресії ПТГ. Дані in vitro дають змогу передбачати, що парикальцитол метаболізується безліччю печінкових і непечінкових ферментів, включаючи мітохондріальні CYP24, CYP3A4, UGT1A4. Метаболіти, що ідентифікуються, включають продукти 24(R)-гідроксилювання, а також 24,26- і 24,28-дигідроксилювання і прямої глюкуронідації.

Елімінація

Парикальцитол виводиться переважно шляхом гепатобіліарної екскреції. У ході досліджень у здорових добровольців середній період напіввиведення парикальцитолу становив 5-7 годин при введенні в дозі 0,06-0,48 мкг/кг. Дані фармакокінетики капсул парикальцитолу у пацієнтів з 3 і 4 стадією хронічного захворювання нирок представлені в таблиці 3. При прийомі капсул парикальцитолу в дозі 4 мкг у пацієнтів із 3 стадією хронічного захворювання нирок середній період напіввиведення парикальцитолу склав 17 годин. При прийомі 3 мкг у пацієнтів з 4 стадією період напіввиведення становив 20 годин. Ступінь акумуляції відповідав періоду напіввиведення і частоті прийому препарату. Гемодіаліз істотно не впливав на елімінацію парикальцитолу.

Таблиця 3

Особлива популяція

Фармакокінетика не вивчалася у пацієнтів віком старше 65 років і моложше 18 років. Фармакокінетичні властивості при разовому прийомі парикальцитолу в дозі 0,06 – 0,48 мкг/кг не залежали від статі. Після внутрішньовенного введення фармакокінетика парикальцитолу (0,24 мкг/кг) була порівнянна у пацієнтів з легкою (n=5) і помірною (n=6) печінковою недостатністю (по Чайлд-П’ю) і у пацієнтів з нормальною функцією печінки (n=10). Фармакокінетика незв'язаного парикальцитолу була однакова при різній функції печінки, що оцінювалась у ході цього дослідження. Немає необхідності в зміні дози для пацієнтів з легкою і помірною печінковою недостатністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику парикальцитолу не оцінювався. Після прийому капсул парикальцитолу фармакокінетичний профіль парикальцитолу у пацієнтів з 5 стадією хронічного захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, був порівнянний з таким у пацієнтів з 3 або 4 стадією хронічного захворювання нирок. Немає необхідності в зміні дози, окрім рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози».

Лікарські взаємодії

Дослідження in vitro показали, що парикальцитол не пригнічує активність CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 і CYP2E1 в концентраціях до 50 нМ (21 нг/мл) (приблизно в 20 разів вище, ніж при тестуванні максимальної дози), у первинних культивованих гепатоцитах спостерігалося інгібування. При концентраціях парикальцитолу до 50нМ менше ніж у 2 рази для CYP2B6, CYP2C9 або CYP3A, тоді як при позитивному контролі – в 6-19 разів. Таким чином, парикальцитол, очевидно, не пригнічує або не спричинює кліренс препаратів, які метаболізуються цими ферментами. Фармакокінетичну взаємодію парикальцитолу у формі капсул (16 мкг) і омепразолу (40 мг per os) вивчали в ході перехресного дослідження у здорових добровольців після прийому однієї дози. Фармакокінетика парикальцитолу не змінювалася при одночасному прийомі з омепразолом. Вплив кетоконазолу на фармакокінетику капсул парикальцитолу вивчався у здорових добровольців. С_max парикальцитолу змінювалася мінімально, а AUC_0-∞ подвоювалася за наявності кетоконазолу. Середній період напіврозпаду парикальцитолу становив 17 годин за наявності кетоконазолу, тоді як без кетоконазолу – 9,8 години (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося, що холестирамін знижує абсорбцію жиророзчинних вітамінів у кишечнику, отже, може впливати і на абсорбцію парикальцитолу. Застосування мінерального масла або інших речовин, що впливають на абсорбцію жирів, може впливати і на абсорбцію парикальцитолу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 1 мкг: капсули овальної форми сірого кольору з маркуванням логотипу компанії та «ZA»;

капсули по 2 мкг: капсули овальної форми оранжево-коричневого кольору з маркуванням логотипу компанії та «ZF».

Профілактика та лікування вторинного гіперпаратиреозу при хронічній нирковій недостатності:

• хронічні захворювання нирок 3 та 4 стадії;
• хронічні захворювання нирок 5 стадії у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі (ГД) або перитонеальному діалізі (ПД).

• Гіпервітаміноз D.
• Гіперкальціємія.
• Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Особливості застосування

Гостре передозування парикальцитолом може спричинити гіперкальціємію та потребувати термінового втручання. Пригнічення рівнів ПТГ може призвести до підвищення рівнів кальцію у сироватці крові та розвитку адинамічної хвороби кісток.

Щоб досягти відповідних фізіологічних очікуваних результатів необхідне, постійне спостереження за пацієнтом та індивідуальний підхід до титрування дози.

Хронічна гіперкальціємія може призвести до генералізованої судинної кальцифікації і кальцифікації інших м'яких тканин.Пацієнти літнього віку

Від загальної кількості (n = 220) пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю 3 та 4 стадії, які брали участь у клінічних дослідженнях парикальцитолу у формі капсул, 49 % були віком від 65 років, 17 % від 75 років. Від загальної кількості (n = 88) пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю 5 стадії, які брали участь у клінічних дослідженнях парикальцитолу у формі капсул, 28 % були віком від 65 років, 6 % від 75 років. Загалом не спостерігалось ніякої різниці щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам старшої та молодшої груп, але підвищену чутливість окремих старших пацієнтів не можна виключати.

Лабораторні дослідження

Впродовж підбору дози або подальшого корегування дози необхідно контролювати рівні кальцію та фосфору у сироватці крові та рівень іПТГ у сироватці або плазмі крові щонайменше кожен другий тиждень протягом 3 місяців після початку терапії або подальших корегувань дозування, потім щомісяця протягом наступних 3 місяців та кожні 3 місяці у подальшому.

У додіалізних пацієнтів, парикальцитол, як і інші активатори рецепторів вітаміну D, може збільшити рівень креатиніну (і, отже, знизити показники розрахованої швидкості клубочкової фільтрації [рШКФ]) без зміни справжньої швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).

Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дигіталісна токсичність посилюється гіперкальціємією незалежно від її походження, тому необхідно з обережністю призначати парикальцитол супутньо з препаратами наперстянки.

Дослідження щодо взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що кетоконазол майже подвоює AUC _0-∞ парикальцитолу. Кетоконазол відомий як неспецифічний інгібітор ізоферментів цитохрому Р450. Доступні дані in vivo та in vitro припускають, що кетоконазол може конкурувати з ізоферментами, які відповідають за метаболізм парикальцитолу та аналогів вітаміну D.

Необхідно з обережністю призначати парикальцитол одночасно з кетоконазолом та іншими потужними інгібіторами Р450 ЗА.

У зв’язку з підвищенням ризику розвитку гіперкальціємії та підвищенням Са × Р парикальцитол не призначають одночасно з препаратами фосфатів або похідними вітаміну D.

Одночасне застосування високих доз препаратів кальцію або тіазидних діуретиків з парикальцитолом може підвищити ризик виникнення гіперкальцємії.

Парикальцитол не призначають одночасно з препаратами магнію (наприклад антацидами) у зв’язку з тим, що це може спричинити гіперкальцємію.

Препарати, що містять алюміній (наприклад антациди, препарати, які зв’язують фосфати), не слід постійно застосовувати одночасно з парикальцитолом у зв’язку з тим, що спричиняють підвищення рівня алюмінію у плазмі крові та можуть сричинити токсичний вплив на кістки.

Препарати, які знижують абсорбцію жиророзчинних вітамінів у кишечнику, такі як холестирамін, можуть впливати на абсорбцію парикальцитолу у формі капсул.

Парикальцитол не інгібує виділення препаратів, які метаболізуться ізоферментами цитохрому Р450 CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP2E1, та не підвищує виділення препаратів, які метаболізуються під дією ізоферментів CYP2B6, CYP2C9 або CYP3A.

Земплар у формі капсул застосовують незалежно від прийому їжі.

Хронічні захворювання нирок 3 та 4 стадії

Земплар, капсули, призначають дорослим 1 раз на добу щодня або 3 рази на тиждень. У випадку застосування 3 рази на тиждень препарат приймають не частіше ніж через день. Середня доза препарату на тиждень подібна для обох режимів дозування. Незважаючи на те, що терапевтичний профіль для обох режимів дозування є подібним, рекомендується щоденне застосування, що покращує дотримання пацієтами рекомендацій та знижує медикаментозні помилки.

Початкова доза

Початкова доза Земплару у формі капсул базується на вихідному рівні інтактного паратиреоїдного гормону (іПТГ).

*застосовується не частіше ніж через день

Титрування дози

Дози мають бути індивідуально підібраними та базуватись на рівні іПТГ у сироватці або плазмі крові з контролем рівня кальцію та фосфору у сироватці крові. Нижче наведений рекомендований підхід до титрування дози.

¹ застосовується не частіше ніж через день,

² якщо необхідне зниження дози незважаючи на те, що пацієнт отримує найнижчу дозу при щоденному застосуванні або застосуванні 3 рази на тиждень, може бути знижена частота прийому.

Рівень кальцію та фосфору необхідно контролювати після початку прийому Земплару, капсул, під час періодів титрування дози та під час одночасного прийому з потужними інгібіторами Р450 ЗА (див. «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

При гіперкальціємії або стійкому підвищенні добутку Са × Р і пацієнт приймає препарати на основі кальцію, які зв’язують фосфати, дозу останніх можна знизити або припинити їх застосування, або можна замінити на препарат, який не містить кальцію. Можливо знижити дозу Земплару, капсул. або тимчасово зробити перерву в лікуванні доки не нормалізуються зазначені параметри. Потім терапію Земпларом необхідно поновити в меншій дозі.

Хронічне захворювання нирок 5 стадії

Земплар капсули призначають дорослим 3 рази на тиждень, не частіше ніж через день.

Початкова доза

Початкова доза Земплару у формі капсул у мікрограмах базується на вихідному рівні іПТГ (в пг/мл)/60.

Титрування дози

Подальше дозування має бути індивідуально підібраним та базуватись на рівні іПТГ з контролем рівня кальцію та фосфору у сироватці крові.

Рекомендоване титрування дози Земплару у формі капсул розраховується за формулою:

Рівень кальцію та фосфору необхідно контролювати після початку прийому Земплару, капсул, під час періодів титрування дози та під час одночасного прийому з потужними інгібіторами Р450 ЗА. Якщо рівень кальцію або добутку Са × Р підвищився і пацієнт приймає препарати на основі кальцію, які зв’язують фосфати, дозу останніх можна знизити або припинити їх застосування, або можна замінити на препарат, який не містить кальцію. Якщо рівень кальцію або фосфору у сироватці крові підвищився або добуток Са × Р > 70 мг²/дл², дозу необхідно знизити на 2 - 4 мкг нижче, ніж було розраховано відносно нещодавно виміряного рівня іПТГ/60. Дозу Земплару, капсул, необхідно знизити, якщо необхідне подальше корегування дозування, або зробити тимчасову перерву в лікуванні, доки не нормалізуються зазначені параметри. Для визначення підвищених рівнів кальцію та фосфору слід використовувати місцево затверджені протоколи (керівництва) лікування. Якщо показник ПТГ досяг необхідного рівня, може знадобитись незначне індивідуальне корегування дози з метою досягнення стабільного рівня ПТГ. Якщо рівні ПТГ, кальцію або фосфору вимірюються рідше ніж 1 раз на тиждень, необхідно більш жорстко дотримуватись початкової дози та титрування дози.

Середня доза 3 рази на тиждень протягом початкового тижня лікування в ході клінічного дослідження становила 11,2 мкг на дозу. Середня загальна доза три рази на тиждень, що вводилась у ході клінічного дослідження, становила 6,3 мкг на дозу. Максимальна безпечна доза, що вводилась в клінічному дослідженні, становила 32 мкг на дозу.

Діти

Безпеку та ефективність Земплару капсул,у дітей не досліджували.

Хронічне захворювання нирок 3 та 4 стадії

Повідомлялось про висипання у пацієнтів, які перебували на лікуванні Земпларом (у 2 % пацієнтів). Співвідношення пацієнтів, які припинили терапію у зв’язку з виникненням побічних реакцій протягом подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, було 6 % для пацієнтів, які знаходились на лікуванні Земпларом у формі капсул, та 4 % для пацієнтів, які приймали плацебо. Ця різниця не була статистично значущою.

Всі побічні реакції, які, можливо, пов’язані з парикальцитолом (клінічні та лабораторні), відображені у таблиці 1 за частотою виникнення відповідно до класифікації за системами органів MedDRA System Organ Class (дуже часто: більше 10 %, часто: 1 % - 10 %, нечасто: 0,1 % - 1 %, поодинокі: 0,01 % - 0,1 %, рідкісні: менше 0,01 %).

Таблиця 1

Побічні реакціїу пацієнтів з хронічним захворюванням нирок 3 та 4 стадії

Хронічне захворювання нирок 5 стадії

Число пацієнтів, які припинили терапію у зв’язку з виникненням побічних реакцій протягом клінічного дослідження, було 7 % серед пацієнтів, які лікувалися Земпларом у формі капсул, та 7 % серед пацієнтів, які приймали плацебо.

Всі побічні реакції, які пов’язані з парикальцитолом (клінічні та лабораторні), відображені у таблиці 2 за частотою виникнення відповідно до класифікації за системами органів MedDRA System Organ Class (дуже часто: більше 10 %, часто: 1 % - 10 %, нечасто: 0,1 % - 1 %, поодинокі: 0,01 % - 0,1 %, рідкісні: менше 0,01 %).

Таблиця 2

Побічні реакції у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок 5 стадії

Побічні реакції, про які повідомлялось протягом постмаркетингової практики та післяреєстраційних клінічних досліджень.

Інші:

Розлади з боку імунної системи: алергічні реакції, кропив’янка, ангіоневротичний набряк та набряк гортані.

Лабораторні дослідження: Підвищення рівня креатиніну в крові (див. «Особливості застосування», Лабораторні дослідження.)

Гостре передозування Земплару капсул може спричинити гіперкальціємію, гіперкальціурію, гіперфосфатемію та пригнічення рівнів ПТГ. Одночасне застосування кальцію та фосфатів у великій кількості із Земпларом у формі капсул може призвести до подібних порушень.

Лікування гострого передозування Земпларом у формі капсул повинно включати загальні підтримуючі заходи. Якщо прийом препарату було виявлено у відносно короткий термін, виклик блювання або промивання шлунка можуть бути ефективними заходами для попередження подальшої абсорбції препарату. Якщо лікарський засіб пройшов через шлунок, введення мінеральної олії може прискорити його вивільнення з калом. Необхідно виміряти вміст електролітів у сироватці крові (особливо кальцію), рівень виведення кальцію з сечею та оцінити зміни на кардіограмі у зв’язку з гіперкальціємією. Такий моніторинг є особливо важливим для пацієнтів, які приймають препарати наперстянки. Необхідні припинення додаткового застосування кальцію та дієта з низьким вмістом кальцію у разі випадкового передозування Земпларом у формі капсул.

Завдяки відносно короткій тривалості фармакологічної дії парикальцитолу подальших заходів можна не вживати. Гостру гіперкальціємію можна усунути препаратами фосфатів та кортикостероїдами, так само як і засобами для стимуляції діурезу. Парикальцитол не виводиться при діалізі у значній кількості.

Відсутні відповідні дані щодо застосування парикальцитолу у період вагітності. Тому Земплар не слід застосовувати у період вагітності, за виключенням випадків, коли користь від застосування для жінки перевищує ризик для плоду.

Деякі дослідження на тваринах свідчили про те, що парикальцитол проникає у грудне молоко. Але невідомо, чи потрапляє парикальцитол у грудне молоко людини. При необхідності застосування Земплару, годування груддю необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортним засосбом або роботі з іншими механізмами не проводилися. Проте очікується, що застосування препарату Земплар має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Інструкція для: Земплар р-н д/ін. 5 мкг/мл амп. 1 мл №5

Виробник: Аббві С.р.л для "ЕббВі Біофармасьютікалз ГмбХ" (Італія/Швейцарія)

Фарм. група: Інші паратиреоїдні засоби.

Реєстрація: UA/12432/01/01

МНН: Paricalcitol

Код АТХ:

(H) Гормональні лікарські засоби для системного використання (виключаючи статеві гормони)

(H05) Препарати, що регулюють обмін кальцію

(H05B) Антиагенти паращитоподібної залози

(H05BX) Інші антиагенти паращитоподібної залози

(H05BX02) Парикальцитол